La obesidad es un problema de salud significativo con opciones de tratamiento efectivas limitadas. Los medicamentos actuales como el semaglutide (Ozempic) muestran promesa en la supresión del apetito y la reducción de peso, pero pueden tener efectos secundarios. Investigadores de Stanford Medicine han identificado una molécula natural, BRP, que parece funcionar de manera similar al semaglutide en la reducción del apetito y el peso corporal, ofreciendo potencialmente un enfoque más específico con menos efectos secundarios al activar diferentes vías metabólicas en el cerebro. Este descubrimiento utilizó inteligencia artificial para analizar proteínas complejas e identificar BRP como un candidato prometedor para futuros tratamientos de la obesidad.
Una molécula recientemente descubierta, denominada BRP, muestra un potencial prometedor como un nuevo tratamiento para la obesidad, exhibiendo efectos supresores del apetito y reductores de peso comparables a los del semaglutida (Ozempic) en modelos animales, pero con un perfil de efectos secundarios potencialmente mejorado. Las pruebas iniciales indican que BRP logra estos resultados sin los efectos adversos comunes asociados con el semaglutida, como náuseas, estreñimiento y pérdida significativa de masa muscular. Esta distinción es un factor clave para la emoción que rodea el desarrollo de BRP, ya que sugiere un mecanismo de acción más específico.
La diferencia fundamental entre BRP y el semaglutida radica en sus respectivas vías de acción. El semaglutida interactúa con receptores que se encuentran en todo el cuerpo – en el cerebro, el intestino, el páncreas y otros tejidos – lo que lleva a efectos fisiológicos generalizados, incluida la digestión más lenta y la regulación del azúcar en la sangre. En contraste, BRP parece actuar específicamente dentro del hipotálamo, la región del cerebro responsable del control del apetito y el metabolismo. La profesora asistente de Patología Katrin Svensson, PhD, destacó esta especificidad, afirmando que “Por eso Ozempic tiene efectos generalizados, incluida la ralentización del movimiento de los alimentos a través del tracto digestivo y la reducción de los niveles de azúcar en la sangre. En contraste, BRP parece actuar específicamente en el hipotálamo, que controla el apetito y el metabolismo”. Esta acción enfocada podría explicar el perfil de efectos secundarios reducido observado en estudios con animales.
El descubrimiento de BRP se basó en gran medida en la aplicación de inteligencia artificial (IA). Los métodos tradicionales de aislamiento de proteínas resultaron inadecuados para identificar las raras hormonas peptídicas dentro de la compleja “sopa” biológica de subproductos de degradación de proteínas. Los investigadores se centraron en la convertasa de prohormona 1/3, una enzima conocida por estar involucrada en la obesidad humana, y su papel en la separación de prohormonas en péptidos más pequeños, algunos de los cuales funcionan como hormonas. El algoritmo de IA, denominado Predictor de Péptidos, fue diseñado para identificar sitios de escisión típicos dentro de los 20.000 genes codificadores de proteínas humanas, reduciendo la búsqueda de innumerables posibilidades a 373 prohormonas manejables. Este enfoque computacional demostró ser esencial para descubrir BRP, demostrando el poder de la IA para acelerar el descubrimiento de fármacos.
Predictor de Péptidos identificó 2.683 péptidos únicos de las 373 proteínas seleccionadas. Los investigadores priorizaron entonces las secuencias que probablemente fueran biológicamente activas en el cerebro y cribaron 100 péptidos para su capacidad de activar células neuronales cultivadas en laboratorio. Si bien el péptido GLP-1 bien conocido exhibió un aumento de tres veces en la actividad neuronal en comparación con las células de control, un pequeño péptido de 12 aminoácidos – denominado posteriormente BRP – demostró un aumento notable de diez veces en la actividad. Esta diferencia sustancial en el potencial de activación marcó inmediatamente a BRP como un candidato prometedor para una mayor investigación, enfatizando su potente efecto sobre las neuronas reguladoras del apetito.
Las pruebas posteriores en ratones magros y minicerdo – elegidos por su similitud metabólica con los humanos – confirmaron los efectos supresores del apetito de BRP. Las inyecciones intramusculares de BRP administradas antes de la alimentación redujeron la ingesta de alimentos hasta en un 50% en ambos modelos animales durante la siguiente hora. Además, los ratones obesos que recibieron inyecciones diarias de BRP durante 14 días experimentaron una pérdida de peso promedio de 3 gramos, casi en su totalidad atribuible a la pérdida de grasa, mientras que los animales de control ganaron aproximadamente 3 gramos durante el mismo período. Estos resultados proporcionan una sólida evidencia de la eficacia de BRP para promover la reducción de peso a través de la disminución de la ingesta de alimentos y la pérdida de grasa.
Es importante destacar que los estudios de comportamiento no revelaron diferencias significativas en el movimiento, la ingesta de agua, el comportamiento similar a la ansiedad o la producción de heces entre los animales tratados y los de control. Esto sugiere que los efectos de BRP están específicamente dirigidos a la regulación del apetito y el metabolismo, sin causar alteraciones más amplias en las funciones fisiológicas normales. Estudios adicionales de la actividad cerebral y fisiológica confirmaron que BRP activa vías metabólicas y neuronales distintas en comparación con GLP-1 y semaglutida, reforzando la noción de un mecanismo de acción único.
Los investigadores se centran actualmente en identificar los receptores de la superficie celular que se unen a BRP, lo que proporcionará una comprensión más profunda de sus vías de señalización y el potencial para la intervención terapéutica. También están investigando estrategias para prolongar los efectos del péptido en el cuerpo, con el objetivo de desarrollar un programa de dosificación más conveniente para los pacientes humanos. Svensson enfatizó la urgencia de esta investigación, afirmando que “La falta de fármacos eficaces para tratar la obesidad en humanos ha sido un problema durante décadas”.
El equipo de investigación, compuesto por científicos de Stanford, la Universidad de California, Berkeley, la Universidad de Minnesota y la Universidad de Columbia Británica, ha asegurado fondos de los Institutos Nacionales de la Salud, el Programa de Investigación Traslacional SPARK en Stanford, Stanford Bio-X, el Instituto de Investigación en Salud Materna y del Niño de Stanford, la Asociación Americana del Corazón y varias fundaciones. Svensson y Coassolo son titulares de patentes relacionadas con los péptidos BRP para trastornos metabólicos, y Svensson es cofundadora de Merrifield Therapeutics, una empresa preparada para lanzar ensayos clínicos del molécula en humanos en un futuro cercano.
Investigadores de Stanford descubrieron BRP, una molécula natural con efectos supresores del apetito y reductores de peso comparables a los del semaglutida (Ozempic), pero potencialmente sin los efectos secundarios comunes. Utilizando inteligencia artificial, identificaron BRP dentro de las prohormonas, activando vías metabólicas distintas en el cerebro. Estudios en animales demostraron una pérdida de grasa significativa y una mejor tolerancia a la glucosa. Se planean ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia en humanos, ofreciendo una nueva vía prometedora para el tratamiento de la obesidad. El éxito de esta investigación destaca el potencial de la IA en el descubrimiento de fármacos y subraya la necesidad de continuar explorando moléculas naturales para combatir los trastornos metabólicos.
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