La edad epigenética, estimada por la metilación del ADN en todo el genoma, refleja la edad biológica. La edad acelerada (es decir, una edad de metilación mayor de la esperada dada la edad cronológica) es un biomarcador de envejecimiento aceptado en humanos, que muestra asociaciones sólidas con resultados de salud perjudiciales, longevidad y mortalidad. Sin embargo, los datos sobre la aceleración de la edad en primates no humanos (PNH), y las relaciones entre la edad epigenética de los PNH y los indicadores de comportamiento del envejecimiento, como la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino, son escasos.
La edad epigenética, determinada por los patrones de metilación del ADN, sirve como un marcador de la edad biológica, con una edad acelerada (edad de metilación mayor que la edad cronológica) relacionada con resultados de salud adversos en humanos. Sin embargo, la investigación sobre la aceleración de la edad en primates no humanos (PNH) y su relación con indicadores de envejecimiento como la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino es limitada. Este estudio investigó la edad epigenética y su asociación con marcadores de envejecimiento conductual en babuinos oliva cautivos (Papio anubis).
Para empezar, los investigadores midieron la metilación del ADN en 140 babuinos oliva cautivos, con edades comprendidas entre 3 y 20 años, y estimaron sus edades epigenéticas. Luego categorizaron a los babuinos como que mostraban aceleración o desaceleración de la edad. El estudio encontró una fuerte correlación entre la edad epigenética y la cronológica. Aproximadamente el 27% de los babuinos exhibieron aceleración de la edad, mientras que el 28% mostraron desaceleración de la edad.
Posteriormente, el estudio exploró las relaciones entre la edad epigenética y la edad acelerada, la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino. Los babuinos mayores demostraron velocidades al caminar más lentas y un rendimiento motor fino más pobre. Sin embargo, la diferencia entre la edad epigenética y la cronológica (edad delta) no predijo consistentemente la velocidad al caminar ni el rendimiento motor fino. Estos hallazgos destacan la necesidad de una mayor investigación sobre la aceleración de la edad en PNH y su conexión con los indicadores de envejecimiento.
La introducción del estudio enfatiza la importancia de la metilación del ADN como un mecanismo epigenético involucrado en varios procesos biológicos, incluida la expresión génica y el desarrollo. Estudios recientes han utilizado la edad epigenética, una medida de la edad biológica basada en la metilación del ADN, como un biomarcador robusto del envejecimiento. Los niveles de metilación del ADN cambian con la edad cronológica y están influenciados por factores del estilo de vida, la longevidad, la mortalidad y diversas enfermedades relacionadas con la edad.
La diferencia entre la edad cronológica de un individuo y su edad epigenética, denominada “edad delta”, es crucial. Cuando la edad delta es positiva, lo que indica una edad epigenética mayor que la edad cronológica, significa aceleración de la edad. Al igual que la edad epigenética, la aceleración de la edad se asocia con resultados de salud negativos, malos pronósticos, morbilidad y mortalidad. Factores como la obesidad, el consumo de tabaco, la adversidad en la vida temprana y el estrés contribuyen al envejecimiento acelerado.
Si bien numerosos estudios han examinado la relación entre los resultados de salud y la edad epigenética en humanos, las investigaciones similares en PNH son escasas. Los PNH sirven como modelos importantes para el envejecimiento humano y las enfermedades relacionadas con la edad. Aunque se han desarrollado relojes epigenéticos para varias especies de PNH, incluidos macacos rhesus, babuinos, chimpancés y titíes, pocos estudios han examinado la discrepancia entre la edad cronológica y la epigenética en PNH.
La introducción del estudio también destaca la limitada investigación sobre la aceleración de la edad y los resultados de salud en PNH. Solo unos pocos estudios, todos en babuinos, han explorado esta área. Un estudio relacionó la aceleración de la edad con un alto estatus social en babuinos machos, lo que sugiere que mantener una posición social alta es estresante. Dos estudios adicionales encontraron que la restricción del crecimiento intrauterino y la desnutrición fetal se asociaron con el envejecimiento acelerado en babuinos.
Además, la introducción señala que los PNH criados en guarderías, que experimentan separación materna y crianza humana, a menudo exhiben un aumento de comportamientos relacionados con el estrés, una alteración de la función inmunológica y una salud más precaria. Dada esta adversidad en la vida temprana, los investigadores plantearon la hipótesis de que los individuos criados en guarderías podrían mostrar un envejecimiento acelerado en comparación con sus contrapartes criadas por sus madres, considerando la relación entre el estrés de por vida y el envejecimiento acelerado en humanos. Sin embargo, esta hipótesis no se había probado previamente.
El estudio también se centra en la velocidad al caminar como un indicador conductual del envejecimiento en humanos y PNH. Las velocidades al caminar más lentas se asocian con una edad mayor, el deterioro cognitivo, eventos cardiovasculares, demencia, morbilidad y mortalidad. La relación entre las velocidades al caminar lentas y la edad mayor se ha observado en varias especies de PNH. Los PNH también muestran relaciones entre las velocidades al caminar más lentas, la depresión y el deterioro físico general. La velocidad al caminar es una medida simple, económica, discreta y sensible a la edad, lo que la convierte en una opción popular en los estudios de envejecimiento de PNH.
Además de la velocidad al caminar, el estudio considera la función motora fina como otro indicador conductual del envejecimiento. La función motora fina, incluida la velocidad, la destreza y la fuerza, disminuye con la edad en los humanos. Las evaluaciones clínicas para las enfermedades relacionadas con el envejecimiento a menudo incluyen medidas de la función motora fina. Los PNH también exhiben decrementos relacionados con la edad en la capacidad motora. Por ejemplo, los gorilas, los titíes y los macacos rhesus muestran disminuciones relacionadas con la edad en el rendimiento motor fino.
La justificación del estudio se basa en la expectativa de que la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino, como indicadores conductuales del envejecimiento, deberían correlacionarse con las estimaciones de la edad basadas en la metilación del ADN (edad epigenética). Los individuos con edad acelerada pueden exhibir resultados alterados en la velocidad al caminar y el rendimiento motor. El estudio tuvo como objetivo generar edades epigenéticas de babuinos utilizando estimaciones de metilación del ADN, compararlas con las edades cronológicas y examinar la aceleración y desaceleración de la edad en función del sexo, la crianza y el grupo de edad. El segundo objetivo fue explorar la relación entre la edad epigenética y los indicadores conductuales del envejecimiento, incluida la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino.
La sección de resultados comienza detallando los hallazgos sobre la aceleración y desaceleración de la edad en babuinos. Se recolectaron muestras de sangre de 140 babuinos oliva cautivos. Se extrajo ADN genómico y se utilizó para construir bibliotecas de secuenciación de bisulfito de representación reducida (RRBS), que se secuenciaron. Las lecturas de RRBS se mapearon en el genoma de referencia del babuino para cuantificar la metilación del ADN. Se construyó un reloj epigenético de ADN, prediciendo con precisión la edad cronológica utilizando los niveles de metilación del ADN en 153 sitios CpG.
Se calcularon dos medidas de edad delta (ΔEdad): ΔEdadDiff (la diferencia entre la edad epigenética y la cronológica) y ΔEdadResid (el residuo de regresión entre la edad cronológica y la epigenética). Luego, los babuinos se categorizaron en función de estas medidas como que mostraban desaceleración de la edad, aceleración o una coincidencia relativa. Las dos medidas produjeron categorizaciones ligeramente diferentes de babuinos con aceleración y desaceleración de la edad. Aproximadamente el 19% al 27% de la muestra exhibió aceleración de la edad, el 21% al 28% mostró desaceleración de la edad y el 45% al 58% mostró una coincidencia relativa.
Los resultados también presentan las relaciones entre las variables de edad epigenética, cronológica y delta. La edad cronológica predijo significativamente la edad epigenética. ΔEdadDiff y ΔEdadResid se correlacionaron significativamente y positivamente. ΔEdadDiff se correlacionó significativamente y negativamente con la edad cronológica y la epigenética, mientras que ΔEdadResid no se correlacionó con la edad cronológica, pero sí se correlacionó significativamente y positivamente con la edad epigenética. Las correlaciones negativas entre ΔEdadDiff y la edad cronológica y epigenética sugieren que el reloj epigenético tiende a subestimar la edad de los individuos mayores.
Luego, el estudio examina los efectos del sexo, la crianza y el grupo de edad en la edad delta. Los valores de ΔEdadDiff no fueron significativamente diferentes en función del sexo o la crianza, pero difirieron significativamente entre los grupos de edad. Los babuinos geriátricos tenían el ΔEdadDiff más bajo, correspondiente a la desaceleración de la edad. Las pruebas post-hoc de Bonferroni mostraron diferencias significativas entre todos los grupos de edad, excepto entre los juveniles y los adultos jóvenes y entre los juveniles y los adultos mayores. Cuando el análisis se repitió solo con adultos, los resultados se replicaron. Sin embargo, cuando se utilizó ΔEdadResid, la aceleración de la edad no se relacionó con el sexo, la crianza o el grupo de edad.
El estudio también presenta las estadísticas descriptivas de la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino. La velocidad al caminar osciló entre 0,40 m/s y 1,01 m/s, y el rendimiento motor fino osciló entre 0,18 pasas/s y 0,61 p/s. La velocidad al caminar y el rendimiento motor fino no se correlacionaron.
El estudio encontró que la edad cronológica predijo significativamente la velocidad al caminar, con velocidades más lentas asociadas con una edad mayor. El sexo también fue un predictor significativo, con los machos caminando más rápido que las hembras. La crianza no fue un predictor significativo. La edad epigenética también predijo significativamente la velocidad al caminar, con resultados similares al modelo con la edad cronológica. La edad cronológica también predijo significativamente el rendimiento motor fino, con un rendimiento más pobre en los babuinos mayores. El sexo también fue un predictor significativo, con las hembras mostrando un rendimiento más rápido que los machos, pero la crianza no lo fue. La edad epigenética también predijo significativamente el rendimiento motor fino, con resultados similares al modelo con la edad cronológica.
El estudio explora los efectos de la aceleración de la edad, el sexo y la crianza en la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino. Usando ΔEdadDiff, la velocidad al caminar difirió significativamente en función de la edad delta, con velocidades más lentas en los babuinos que mostraban desaceleración y aceleración de la edad en comparación con aquellos con una coincidencia relativa. El sexo fue un predictor significativo, con las hembras caminando más lento que los machos. La velocidad al caminar no fue significativamente diferente en función de la crianza. El rendimiento motor fino fue significativamente diferente en función de ΔEdadDiff, con los babuinos que mostraban desaceleración de la edad recuperando menos pasas por segundo. El sexo fue un predictor significativo, con las hembras recuperando más pasas por segundo que los machos. El rendimiento motor fino no fue significativamente diferente en función de la crianza.
La sección de discusión comienza destacando el uso en el estudio de una secuenciación de bisulfito de representación reducida (RRBS) de todo el genoma sin sesgos para desarrollar un reloj de metilación del ADN. Los sitios del reloj del estudio aumentarían así las posibles posiciones CpG que se pueden utilizar para predecir las edades epigenéticas a partir de muestras/tejidos derivados de babuinos. Los hallazgos del estudio representan algunos de los primeros datos para clasificar a los babuinos como con aceleración o desaceleración de la edad y examinar la relación entre la edad epigenética, la aceleración de la edad y los indicadores conductuales del envejecimiento.
La discusión también aborda las dos medidas de edad delta utilizadas en el estudio. La medida ΔEdadDiff proporciona una indicación fácil de interpretar del nivel de aceleración o desaceleración de la edad de cada babuino, mientras que la medida ΔEdadResid representa la magnitud de la diferencia entre la edad epigenética y la cronológica en comparación con el promedio. Las dos medidas produjeron resultados ligeramente diferentes, lo que destaca cómo se pueden alcanzar diferentes conclusiones en función de qué medida se utilice.
La discusión señala que aproximadamente una cuarta parte de los babuinos de la muestra mostraron aceleración de la edad y otra cuarta parte mostró desaceleración de la edad. Algunos babuinos exhibieron una variación sustancial entre la edad cronológica y la epigenética. Las dos medidas de edad delta produjeron asociaciones ligeramente diferentes con el sexo, la crianza y el grupo de edad. La medida ΔEdadDiff mostró una asociación con el grupo de edad, con los babuinos geriátricos que mostraron una desaceleración significativa de la edad.
La discusión establece paralelismos entre los hallazgos del estudio y los estudios en humanos sobre la edad epigenética y la mortalidad. Los autores sugieren que la desaceleración de la edad observada en los babuinos geriátricos puede reflejar la supervivencia selectiva, donde los individuos con desaceleración de la edad viven más tiempo. La discusión también señala que ninguna de las medidas de edad delta difirió en función de la crianza, lo que es inconsistente con los hallazgos en humanos.
La discusión examina las asociaciones entre la edad epigenética, la edad delta y los indicadores conductuales del envejecimiento. Los resultados mostraron una relación negativa entre ambos indicadores conductuales y la edad cronológica en babuinos. El estudio encontró que la edad cronológica y la epigenética funcionaron igual de bien para predecir ambos indicadores conductuales. La discusión también destaca los resultados inconsistentes en las dos medidas de edad delta para predecir la velocidad al caminar y el rendimiento motor fino.
Se discuten las limitaciones del estudio, incluida la distribución por edad, sexo y crianza de la muestra. Los autores reconocen que la crianza, la edad y el sexo estaban confundidos. El tamaño de la muestra en los grupos de edad también fue desigual. Los autores enfatizan la necesidad de futuros estudios con una cohorte más equilibrada. La discusión también señala que las herramientas moleculares para evaluar la metilación del ADN están evolucionando rápidamente, y los estudios futuros deberían evaluar las diferencias en las estimaciones de la edad basadas en la metilación del ADN en los relojes para PNH.
En conclusión, el estudio demuestra que los babuinos exhiben diversos grados de diferencias entre sus edades cronológicas y epigenéticas, lo que permite la caracterización de los babuinos como con aceleración o desaceleración de la edad. Sin embargo, se necesitan más datos para determinar las consecuencias funcionales de la aceleración de la edad en los babuinos. Se necesitan evaluaciones adicionales de la edad delta en el contexto de la demografía, la salud, los indicadores de envejecimiento y la mortalidad para dilucidar la validez y la utilidad de la aceleración de la edad como biomarcador del envejecimiento en PNH.
Este estudio revela que los babuinos cautivos muestran diferentes grados de aceleración y desaceleración de la edad epigenética, lo que implica implicaciones para la comprensión del envejecimiento en primates no humanos. Aunque la edad cronológica y la epigenética se correlacionan fuertemente y predicen indicadores de comportamiento como la velocidad al caminar y la motricidad fina, la relación matizada entre el envejecimiento acelerado y estos resultados aún no está clara, lo que subraya la necesidad de investigar más a fondo las complejidades del envejecimiento en primates no humanos y el potencial de intervenciones específicas.
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