Un nuevo estudio descubrió que un gen, recientemente reconocido como biomarcador de la enfermedad de Alzheimer, es en realidad una de sus causas, debido a una función secundaria previamente desconocida. Investigadores de la Universidad de California en San Diego utilizaron inteligencia artificial para ayudar a desentrañar este misterio del Alzheimer y descubrir un posible tratamiento que obstruye el papel secundario del gen.
Un estudio innovador, publicado en la revista *Cell* el 23 de abril, revela un avance significativo en la comprensión y el potencial tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Investigadores de la Universidad de California San Diego, aprovechando el poder de la inteligencia artificial, han identificado una función previamente desconocida del gen PHGDH como un factor causal en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer espontánea y han señalado un posible candidato terapéutico.
El equipo de investigación, liderado por el profesor Sheng Zhong, se centró en PHGDH, un gen previamente identificado como un posible biomarcador para la detección temprana del Alzheimer. Sus investigaciones iniciales revelaron una fuerte correlación entre los niveles de expresión de PHGDH y la progresión de la enfermedad. A medida que aumentaban los niveles de la proteína y el ARN producidos por el gen PHGDH, también lo hacía la gravedad de la enfermedad. Esta correlación, verificada en múltiples cohortes de diferentes centros médicos, provocó una mayor investigación sobre una posible conexión causal.
Para determinar si PHGDH desempeñaba un papel causal, los investigadores realizaron experimentos utilizando ratones y organoides cerebrales humanos. Manipularon los niveles de expresión de PHGDH, observando que los niveles más bajos correspondían a una menor progresión de la enfermedad, mientras que los niveles aumentados aceleraban la enfermedad. Estos hallazgos establecieron firmemente a PHGDH como un gen causal en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer espontánea.
La investigación del equipo se centró entonces en comprender *cómo* PHGDH contribuye a la enfermedad. Con la ayuda de la IA, los investigadores descubrieron un papel previamente desconocido para PHGDH: desencadena una vía que interrumpe el proceso celular de activar y desactivar los genes. Esta interrupción, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer, puede conducir a una cascada de problemas, lo que finalmente contribuye al inicio de la enfermedad. Este es un hallazgo significativo, ya que revela un mecanismo independiente de la función enzimática conocida de PHGDH en la producción de serina, un aminoácido y neurotransmisor esencial.
Inicialmente, los investigadores estaban desconcertados por la conexión de PHGDH con el Alzheimer. Postularon que su función metabólica conocida debía estar conectada a un resultado de Alzheimer, pero todos los experimentos diseñados para demostrarlo fracasaron. El avance provino de otro proyecto de Alzheimer en el laboratorio de Zhong, que destacó el desequilibrio generalizado en el proceso de regulación de genes del cerebro en el Alzheimer. Esto llevó a los investigadores a explorar si PHGDH tenía un papel regulador desconocido en ese proceso.
Los investigadores utilizaron la IA moderna para visualizar la estructura tridimensional de la proteína PHGDH. Esto les permitió identificar una subestructura dentro de la proteína que se parecía mucho a un dominio de unión al ADN que se encuentra en ciertos factores de transcripción. Esta similitud estructural, revelada a través del análisis impulsado por la IA, fue crucial para comprender el papel previamente desconocido de PHGDH.
El equipo demostró entonces que esta subestructura podría activar dos genes objetivo críticos, desequilibrando el delicado equilibrio de la regulación genética y conduciendo a las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Este descubrimiento explicó la conexión entre los niveles de expresión de PHGDH y la progresión de la enfermedad: las cantidades aumentadas de proteína PHGDH en los cerebros de los pacientes con Alzheimer desencadenaron el desequilibrio en la regulación genética.
Habiendo descubierto el mecanismo, los investigadores buscaron entonces una intervención terapéutica. Su objetivo era identificar un tratamiento potencial que pudiera atacar la enfermedad en esta vía recién descubierta. El equipo exploró compuestos existentes e identificó NCT-503, una pequeña molécula conocida por inhibir la actividad enzimática de PHGDH, que no querían cambiar. NCT-503 también tiene la característica deseable de poder penetrar la barrera hematoencefálica.
Utilizando la IA para la visualización y el modelado tridimensional, los investigadores descubrieron que NCT-503 podía acceder a la subestructura de unión al ADN de PHGDH, gracias a un bolsillo de unión. Pruebas adicionales confirmaron que NCT-503 inhibe de hecho el papel regulador de PHGDH.
Los investigadores probaron NCT-503 en dos modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Los resultados fueron prometedores: el tratamiento alivió significativamente la progresión del Alzheimer. Los ratones tratados mostraron una mejora sustancial en las pruebas de memoria y ansiedad, lo cual es relevante porque los pacientes con Alzheimer sufren de deterioro cognitivo y mayor ansiedad.
Los investigadores reconocen las limitaciones, incluida la falta de un modelo animal perfecto para la enfermedad de Alzheimer espontánea. Solo pudieron probar NCT-503 en modelos de ratón con mutaciones en genes conocidos que causan la enfermedad. Sin embargo, los resultados son alentadores. El estudio ha identificado un candidato terapéutico con eficacia demostrada, abriendo la puerta a un mayor desarrollo en pruebas clínicas. La posibilidad de moléculas pequeñas administradas por vía oral, a diferencia de los tratamientos actuales que requieren infusiones, es una ventaja añadida. Los siguientes pasos implican optimizar el compuesto y realizar estudios que permitan la presentación de una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) ante la FDA.
La IA ha revelado que el gen PHGDH, antes un biomarcador del Alzheimer, es en realidad un factor causal debido a una nueva función “moonlighting” que interrumpe la regulación génica. Se identificó un candidato terapéutico, NCT-503, que muestra promesa en la mitigación de la progresión del Alzheimer en modelos de ratón, abriendo potencialmente el camino a nuevos tratamientos orales. Este avance destaca el poder de la IA en la comprensión de enfermedades complejas y ofrece una esperanza para futuras terapias contra el Alzheimer.
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