El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para todas las enfermedades crónicas principales, representando casi el 70% de la mortalidad humana. Si bien los avances en las tecnologías médicas y las prácticas de salud pública han llevado a una mayor esperanza de vida, el período de vida libre de enfermedades y discapacidad, a menudo denominado “saludspan”, no ha mantenido el ritmo. Esto ha conducido colectivamente a una creciente brecha entre la esperanza de vida y la saludspan, conocida como la brecha de saludspan, que en los Estados Unidos dura varias décadas. La gerociencia traslacional explora el desarrollo de geroterapéuticos que ralentizan el proceso de envejecimiento y retrasan la aparición de enfermedades relacionadas con la edad. La rapamicina, un fármaco aprobado por la FDA, es un candidato prometedor para tal geroterapéutico, pero los datos clínicos sobre su eficacia en el envejecimiento normativo humano siguen siendo limitados.
El ensayo PEARL, un ensayo descentralizado, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 48 semanas (NCT04488601), investigó la seguridad y los efectos sobre la salud de la rapamicina intermitente a dosis bajas en una cohorte humana sana con envejecimiento normativo. El estudio, publicado en Research Paper Volume 17, Issue 4, tenía como objetivo abordar los limitados datos clínicos sobre la eficacia de la rapamicina en humanos, particularmente con respecto a la seguridad a largo plazo y su impacto en varias métricas de salud. El resultado primario fue la adiposidad visceral, medida mediante escaneo DXA, con resultados secundarios que incluyeron biomarcadores sanguíneos, tejido magro y contenido mineral óseo, también evaluados mediante DXA. Encuestas establecidas evaluaron la salud y el bienestar, y la seguridad se monitoreó a través de eventos adversos y análisis de biomarcadores sanguíneos.
La introducción del estudio destaca el envejecimiento como el principal factor de riesgo de enfermedades crónicas, que representa casi el 70% de la mortalidad humana. Si bien la esperanza de vida ha aumentado, la salud, el período de vida libre de enfermedades y discapacidades, no ha seguido el ritmo, lo que lleva a una creciente brecha de salud. La gerociencia traslacional se centra en los geroterapéuticos para ralentizar el envejecimiento y prevenir las enfermedades relacionadas con la edad. La rapamicina, un fármaco aprobado por la FDA, es un foco clave debido a su promesa preclínica de extender la esperanza de vida y la salud. El estudio enfatiza la necesidad de datos clínicos sobre los efectos geroterapéuticos de la rapamicina en humanos, especialmente dados los limitados datos existentes.
El diseño del estudio involucró a participantes que recibieron un placebo, 5 mg o 10 mg de rapamicina compuesta semanalmente. Un total de 114 participantes completaron el estudio, con 40 en el grupo de 5 mg, 35 en el grupo de 10 mg y 39 en el grupo placebo. El estudio reconoce que la rapamicina compuesta, utilizada debido a consideraciones de generación de placebo, tenía una biodisponibilidad reducida en comparación con las formulaciones comerciales, aproximadamente un tercio de la concentración en sangre después de 24 horas. Por lo tanto, las dosis enumeradas reflejan la dosis compuesta, con dosis efectivas equivalentes aproximadamente un 66% menores.
La sección de resultados comienza señalando que los grupos de dosificación de los participantes no fueron significativamente diferentes al inicio en la mayoría de las medidas, incluida la edad, el sexo, el peso y el IMC. Sin embargo, hubo una inscripción relativamente baja de mujeres en todos los grupos (35,1% en general). Los eventos adversos (EA) y los eventos adversos graves (EAG) fueron similares en todos los grupos. Los EA no graves también se informaron en números similares en todos los grupos, sin diferencias claras por género. Los síntomas gastrointestinales se informaron con más frecuencia para los usuarios de rapamicina que para los usuarios de placebo.
El estudio evaluó los sellos distintivos fenotípicos del envejecimiento biológico utilizando escaneos DXA, midiendo el tejido adiposo visceral (TAV), el contenido mineral óseo (CMO), la densidad mineral ósea (DMO) y la masa de tejido magro (MTM). Se observaron valores p significativos para la disminución de la densidad mineral ósea (OR = 0,24, p = 0,04) y el aumento de la masa de tejido magro en mujeres (OR = 28, p = 0,008). El análisis posterior sugirió diferencias significativas en la MTM para las mujeres en los grupos de dosificación después de 24 y 48 semanas, con el grupo de 10 mg que mostró aumentos significativos en ambos puntos temporales en relación con los grupos de placebo y 5 mg. No se encontraron diferencias significativas para el criterio de valoración primario del TAV ni para el criterio de valoración secundario del CMO después de 48 semanas.
El análisis de biomarcadores sanguíneos no reveló cambios significativos para la mayoría de los valores a lo largo del tiempo, y cualquier cambio observado se mantuvo dentro de los rangos normales. Sin embargo, se observaron algunos cambios para los glóbulos rojos, el nitrógeno ureico en sangre (BUN), la hemoglobina A1C, el dióxido de carbono y los niveles de calcio. Los glóbulos rojos aumentaron para el grupo de 5 mg, y los niveles de BUN aumentaron solo para los hombres en el grupo de tratamiento de 10 mg. Los hombres en la cohorte de 5 mg demostraron pequeños aumentos de hemoglobina A1C a las 48 semanas. Los niveles de dióxido de carbono disminuyeron en general en la cohorte de 10 mg, mientras que el calcio disminuyó significativamente solo para los hombres en la cohorte de 10 mg.
El análisis del envejecimiento epigenético (TruAge) no mostró cambios significativos entre los grupos. Las pruebas de microbioma intestinal (Prueba de salud intestinal de Thorne) sugirieron pequeños pero significativos aumentos en la disbiosis intestinal en hombres en el grupo de tratamiento de 10 mg y tendencias de aumento de la permeabilidad intestinal en mujeres en el grupo de 10 mg.
El estudio también evaluó las medidas de calidad de vida (CdV) utilizando encuestas validadas (SF-36 y WOMAC). Los cambios en las puntuaciones WOMAC no fueron significativos. Las puntuaciones SF-36 mostraron mejoras robustas y significativas en las medidas de dolor para las mujeres a lo largo del tiempo a las 24 y 48 semanas, y en las medidas de salud general para todos los géneros en el grupo de 5 mg. Las medidas SF-36 de bienestar emocional mejoraron solo para los grupos de 5 mg y placebo.
La sección de discusión enfatiza que pocos ensayos clínicos han evaluado los efectos de la rapamicina en individuos sanos, y los que lo han hecho a menudo sufren de tamaños de cohorte pequeños o seguimiento a corto plazo. El ensayo PEARL, uno de los más grandes hasta la fecha, proporciona apoyo preliminar a la sugerencia de que la rapamicina a dosis bajas puede ser útil para combatir el deterioro relacionado con la edad al mejorar las medidas de salud. El objetivo principal del estudio fue evaluar la seguridad relativa del uso de rapamicina a dosis bajas durante 48 semanas. En general, los informes de eventos adversos (EA) fueron relativamente consistentes en todos los grupos. Si bien los usuarios de rapamicina parecieron tener más síntomas gastrointestinales que los usuarios de placebo, no surgieron otros patrones claros de EA para los usuarios de rapamicina. Los EA que resultaron en la retirada del estudio de los participantes o los EAG también fueron similares en todos los grupos, con muchos de los resultados más graves en los grupos de placebo.
La discusión también reconoce las limitaciones del estudio, incluida la adherencia al programa de dosificación basado en la autoinformación, la demografía de los participantes predominantemente preocupados por la salud y la captura limitada de las medidas de dieta y actividad. A pesar de estas limitaciones, el estudio observó fuertes mejoras en la medida de resultado secundaria de la masa de tejido magro y en los síntomas de dolor autoinformados para las mujeres que tomaban 10 mg de rapamicina compuesta. El estudio observó además mejoras modestas en otras medidas de bienestar autoinformado para algunos grupos en ambos géneros (salud general y bienestar emocional).
La conclusión resume los hallazgos, afirmando que el ensayo PEARL proporciona evidencia de que los regímenes de rapamicina intermitente a dosis bajas son bien tolerados con efectos adversos mínimos cuando se administran durante al menos un año. La falta de cambio significativo en el TAV indica que la rapamicina puede no influir fuertemente en la adiposidad visceral en esta población. Sin embargo, el estudio observó beneficios, particularmente para las mujeres, que tuvieron mejoras significativas en la masa muscular magra y el dolor autoinformado. El estudio concluye que se requiere una investigación adicional, pero proporciona evidencia de que la rapamicina, tomada de esta manera, es relativamente segura y sienta las bases para estudios más grandes y detallados en el futuro. El objetivo final es construir evidencia de que la rapamicina puede promover el bienestar integral asociado con “agregar vida a los años, no solo años a la vida”.
La administración intermitente y en dosis bajas de rapamicina durante 48 semanas es relativamente segura en adultos sanos con envejecimiento normativo, y se asoció con mejoras significativas en la masa de tejido magro y el dolor en mujeres. Trabajos futuros evaluarán los beneficios de un rango más amplio de dosis de rapamicina en métricas de salud para la longevidad, y buscarán establecer una eficacia más completa.
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