La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno progresivo caracterizado por el deterioro cognitivo, la atrofia cerebral y la patología molecular. Un pequeño porcentaje de los casos de EA son causados por mutaciones en los genes Presenilina 1 (PSEN1), Presenilina 2 (PSEN2) y Proteína Precursora de Amiloide (APP), lo que conduce a la EA autosómica dominante (EADAD), que típicamente se manifiesta con inicio temprano. Comprender la variabilidad clínica en la EADAD es crucial para desarrollar modelos predictivos e intervenciones personalizadas.
La enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (ADAD) es una forma rara de la enfermedad de Alzheimer causada por mutaciones en los genes *PSEN1*, *PSEN2* y *APP*. A diferencia de la forma esporádica más común, la ADAD típicamente se presenta con una edad de inicio temprana (AAO), generalmente antes de los 65 años. Este estudio, publicado en *Molecular Neurodegeneration*, investiga la relación entre la disfunción de la γ-secretasa y la AAO en estos tres genes causales, con el objetivo de comprender los mecanismos de la enfermedad, desarrollar modelos predictivos y potencialmente adaptar las intervenciones.
La metodología del estudio involucró evaluaciones bioquímicas de la disfunción de la γ-secretasa en varias mutaciones relacionadas con la ADAD. Específicamente, analizaron 28 mutaciones de *PSEN2* y 19 mutaciones de *APP*, incluyendo variantes asociadas a la enfermedad, inciertas y benignas. Este enfoque, utilizado previamente para analizar variantes de *PSEN1*, permitió a los investigadores cuantificar los cambios en los perfiles de Aβ generados por complejos de γ-secretasa mutantes (GSEC) y correlacionar estos cambios con la AAO.
Los investigadores encontraron correlaciones lineales entre la composición molecular de los perfiles de Aβ y la AAO tanto para las mutaciones de *PSEN2* (R² = 0.52) como para las de *APP* (R² = 0.69). Esto se alinea con hallazgos previos sobre mutaciones de *PSEN1*, donde se observó una fuerte correlación (R² = 0.78). Estas correlaciones sugieren que el grado de disfunción de la γ-secretasa, como se refleja en los perfiles alterados de Aβ, es un determinante clave de la AAO en los tres genes.
La integración de los datos de *PSEN1*, *PSEN2* y *APP* reveló líneas paralelas pero desplazadas, lo que indica un mecanismo patogénico común con cambios específicos de genes en el inicio. El análisis mostró “retrasos” generales en las AAO de 27 años para *PSEN2* y 8 años para las variantes de *APP* en comparación con *PSEN1*. Esto significa que, en promedio, las personas con mutaciones de *PSEN2* desarrollan síntomas más tarde que las que tienen mutaciones de *PSEN1*, incluso cuando la disfunción bioquímica subyacente es similar.
Los resultados del estudio respaldan un modelo unificado de patogénesis de la ADAD donde la disfunción de la γ-secretasa y los cambios resultantes en los perfiles de Aβ son fundamentales para el inicio de la enfermedad en todos los genes causales. Los investigadores proponen que, si bien se producen cambios similares en Aβ en todos los genes causales, su impacto en la AAO varía según la contribución del gen al procesamiento de APP en el cerebro. Esto se ve respaldado por la observación de que las variantes de *PSEN1* extremadamente inactivadoras retrasaron el inicio, lo que sugiere que la reducción de la contribución al procesamiento de APP cerebral subyace al inicio posterior de las variantes de *PSEN2*.
Los hallazgos del estudio tienen implicaciones significativas para la comprensión de la ADAD. Las correlaciones lineales consistentes entre las lecturas de la función de GSEC y las AAO respaldan la utilidad de los ensayos de actividad de GSEC in vitro para predecir las AAO para las mutaciones de *PSEN2* y *APP*. Esto permite la identificación sistemática de portadores cuyo inicio real se desvía significativamente de las predicciones bioquímicas. Este marco genera AAO predichas para variantes TMD de *PSEN1/2* y *APP*, lo que permite la identificación sistemática de portadores cuyo inicio real se desvía significativamente de las predicciones bioquímicas.
El estudio también destaca el potencial para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a la γ-secretasa. La pendiente sugiere que incluso pequeños cambios en los perfiles de Aβ podrían conducir a retrasos significativos en la AAO. Esto sugiere que mejorar la procesividad de GSEC (es decir, corregir el cambio inducido por la mutación en el perfil de Aβ) podría ser un enfoque terapéutico eficaz no solo para las diferentes formas genéticas de ADAD, sino también potencialmente en la AD esporádica más común. Los moduladores de GSEC (GSM) se unen a la interfaz extracelular GSEC-Aβ, activando el procesamiento de Aβ y cambiando los perfiles hacia péptidos Aβ más cortos, al tiempo que preservan la actividad general de GSEC.
El estudio también reconoce limitaciones. Los análisis se realizaron en modelos de cultivo celular, que no reproducen completamente la complejidad del cerebro humano heterocigoto con mutaciones. Las conclusiones se basan principalmente en evidencia correlacional y no establecen completamente la causalidad. El estudio aborda solo una faceta de la compleja fisiopatología de la ADAD y se centra en APP como sustrato de GSEC.
Esta investigación establece un modelo unificado de la patogénesis de la EAAD centrado en la disfunción de la γ-secretasa y los cambios resultantes en el perfil de Aβ, demostrando un mecanismo común en las mutaciones de PSEN1, PSEN2 y APP con variaciones en el inicio específicas del gen. El análisis bioquímico del estudio permite modelar la edad de inicio (AAO) de forma predictiva y refuerza la justificación de las terapias dirigidas a la γ-secretasa, sugiriendo una vía prometedora para el tratamiento tanto de la EA familiar como de la esporádica. La investigación adicional sobre los modificadores genéticos y ambientales del inicio podría revolucionar nuestro enfoque para la prevención e intervención del Alzheimer.
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