Aspergillus fumigatus es un patógeno fúngico peligroso que puede causar infecciones mortales, particularmente en personas con sistemas inmunitarios debilitados. Científicos han identificado ahora cepas de este hongo que ya son resistentes a los fármacos antifúngicos existentes y tienen cinco veces más probabilidades de desarrollar resistencia a los nuevos tratamientos que se están desarrollando actualmente, lo que supone una amenaza significativa para la salud pública.
La aparición de la resistencia antifúngica en *Aspergillus fumigatus*, un patógeno fúngico de importancia global, representa una amenaza seria y creciente para la salud pública. Esta preocupación se ve amplificada por investigaciones recientes que revelan que ciertas cepas de *A. fumigatus* no solo ya son resistentes a los fármacos antifúngicos existentes, sino que también exhiben una tasa significativamente acelerada de adquisición de resistencia a nuevos tratamientos que se encuentran actualmente en desarrollo. Este estudio, publicado en *Nature Communications*, representa un gran paso adelante en la comprensión de los mecanismos que impulsan esta rápida evolución de la resistencia a los fármacos dentro del hongo.
*Aspergillus fumigatus* es un moho ubicuo que se encuentra en el suelo, los composts y la vegetación en descomposición, y aunque a menudo es inofensivo, puede ser devastador para las personas con sistemas inmunitarios comprometidos o problemas respiratorios. Las infecciones que causa, conocidas como aspergilosis invasiva y crónica, son generalizadas, afectando a millones de personas en todo el mundo anualmente. Preocupa que las tasas de mortalidad asociadas con estas infecciones sean sustanciales, oscilando entre el 30% y el 90%, lo que destaca la urgente necesidad de opciones de tratamiento eficaces. El limitado arsenal de fármacos antifúngicos disponibles complica aún más la situación. Solo existen tres clases de antifúngicos, y solo una, los azoles, es adecuada para la administración oral a largo plazo, lo que hace que la propagación de la resistencia a los azoles sea particularmente preocupante.
El creciente problema de la resistencia a los azoles está directamente vinculado al uso agrícola de una clase de fungicidas conocidos como DMIs. La exposición a estos DMIs aumenta significativamente el riesgo de mortalidad por aspergilosis invasiva, duplicándolo efectivamente. Esta conexión subraya las consecuencias de largo alcance de las prácticas agrícolas en la salud humana y el potencial de resistencia cruzada entre los agentes antifúngicos agrícolas y terapéuticos. El estudio se basa en investigaciones anteriores del mismo equipo, que demostraron el impacto potencial de otro fungicida agrícola, ipflufenoquin, en la eficacia de un fármaco prometedor, olorofim.
Olorofim, desarrollado a través de una inversión sustancial de £250 millones por parte de F2G Ltd (una empresa derivada de The University of Manchester) durante 20 años, se encuentra actualmente en las últimas etapas de los ensayos clínicos y está diseñado específicamente para combatir las infecciones resistentes a los azoles. Su despliegue clínico previsto en los próximos años ofrece un rayo de esperanza para los pacientes que padecen estas infecciones difíciles de tratar. Sin embargo, la investigación ahora revela una vulnerabilidad crítica: ipflufenoquin comparte el mismo objetivo biológico y mata a los hongos de manera similar a olorofim. Esto significa que el uso generalizado de ipflufenoquin podría comprometer gravemente la eficacia de olorofim, haciéndolo ineficaz contra las cepas resistentes.
Para comprender los mecanismos que impulsan esta resistencia acelerada, los investigadores expusieron miles de millones de esporas de cepas naturales genéticamente diversas de *A. fumigatus* a una variedad de fármacos en un entorno de laboratorio. Este enfoque les permitió acelerar el proceso evolutivo y predecir la probabilidad de que se desarrollara resistencia. El hallazgo clave fue que las cepas que evolucionaban resistencia más rápido también eran aquellas ya resistentes a los azoles. Estas cepas exhibieron cambios genéticos en genes que controlan el sistema de reparación de errores de coincidencia, un mecanismo fúngico crucial responsable de corregir los errores durante la replicación del ADN.
Al utilizar la tecnología CRISPR-Cas9 para reproducir estas variantes en el laboratorio, los investigadores pudieron vincular directamente estos cambios en el sistema de reparación de errores de coincidencia con la capacidad de *A. fumigatus* para evolucionar resistencia a nuevos fármacos. Como explicó el Dr. Michael Bottery, coautor de The University of Manchester: “Nuestro descubrimiento, junto con nuestra investigación anterior sobre el impacto de un agroquímico en la resistencia a los antifúngicos, destaca la urgente necesidad de estrategias innovadoras para combatir la creciente amenaza para la salud pública de la resistencia a los antifúngicos”. La enorme cantidad de esporas producidas por *A. fumigatus* – miles de millones – significa que incluso pequeños aumentos en las tasas de mutación pueden conducir a una alta probabilidad de que surjan mutantes resistentes.
El profesor Michael Bromley, también coautor de The University of Manchester, profundizó en las implicaciones, afirmando: “Cepas específicas de *Aspergillus fumigatus* son resistentes a los azoles, el único tratamiento eficaz a largo plazo para la aspergilosis crónica. Pero estas cepas también tienen tasas de mutación elevadas debido a cambios en su sistema de reparación de errores de coincidencia del ADN… Esto significa que los aislados que ya son resistentes a nuestros tratamientos de primera línea podrían desarrollar resistencia a los nuevos fármacos 5 veces más rápido que los aislados resistentes a los fármacos, lo que podría conducir a cepas que son resistentes a todos los medicamentos antifúngicos”. Este aumento cinco veces en la tasa de desarrollo de la resistencia representa una perspectiva particularmente alarmante, que podría dejar a los médicos sin opciones de tratamiento eficaces. Los hallazgos del estudio subrayan la compleja interacción entre las prácticas agrícolas, la genética fúngica y el desarrollo de la resistencia a los fármacos, exigiendo un enfoque integral y proactivo para salvaguardar la salud pública.
El estudio revela que las cepas de *Aspergillus fumigatus* ya resistentes a los antifúngicos azólicos evolucionan resistencia a nuevos fármacos cinco veces más rápido debido a cambios genéticos en su sistema de reparación del ADN. Esto plantea una amenaza significativa para la eficacia de olorofim, un tratamiento nuevo y prometedor, y destaca la urgente necesidad de estrategias innovadoras para combatir la resistencia antifúngica antes de que deje obsoletas nuestras defensas.
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