Los científicos han buscado durante mucho tiempo formas de regenerar las células nerviosas dañadas, particularmente las neuronas motoras afectadas por lesiones de la médula espinal o enfermedades como la ELA (Esclerosis Lateral Amiotrófica). Tradicionalmente, esto implicaba convertir células de la piel en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) y luego diferenciarlas en el tipo de neurona deseado. Sin embargo, este proceso es largo e ineficiente. Ahora, investigadores del MIT han desarrollado un método simplificado que convierte directamente las células de la piel en neuronas, evitando por completo la etapa de células madre.
Investigadores del MIT han desarrollado un método novedoso y simplificado para convertir células de la piel directamente en neuronas, evitando el proceso tradicional y más complejo de inducirlas primero en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Este avance es muy prometedor para tratar afecciones como lesiones de la médula espinal y enfermedades que dificultan la movilidad, como la ELA, al permitir potencialmente la generación de grandes cantidades de neuronas motoras para terapias de reemplazo celular. El método estándar actual implica la entrega de cuatro factores de transcripción a las células de la piel para crear iPSCs, que luego deben diferenciarse en tipos de células específicos. Sin embargo, este proceso lleva mucho tiempo, tarda varias semanas y, a menudo, resulta en transiciones incompletas a tipos de células maduras.
La innovación central radica en la simplificación del proceso de conversión. Anteriormente, los métodos de conversión directa producían tasas de éxito muy bajas, menos del 1 por ciento. El equipo de Galloway, basándose en su trabajo anterior, mejoró significativamente esto al identificar una combinación de solo tres factores de transcripción: NGN2, ISL1 y LHX3, junto con dos genes (p53DD y una versión mutada de HRAS) que estimulan la proliferación celular. Esto redujo el número de genes de ocho a cinco, lo que permitió que un solo virus modificado entregara simultáneamente los tres factores de transcripción, asegurando niveles consistentes de expresión dentro de cada célula. Este enfoque específico aborda un desafío clave en la reprogramación, donde la expresión inconsistente de genes puede obstaculizar el proceso de conversión.
También se reconoció el papel crucial de la proliferación celular. Al introducir genes que codifican p53DD y un HRAS mutado, los investigadores indujeron a las células de la piel a dividirse extensamente antes de iniciar la conversión a neuronas. Este “estado hiperproliferativo” aumenta significativamente el rendimiento de las neuronas, logrando un notable aumento del 1.100 por ciento en comparación con los métodos anteriores. Galloway explica que las células hiperproliferativas son “más receptivas” a los factores de transcripción, siendo esencialmente “potenciadas para la conversión”. Esta idea subraya la importancia de manipular el entorno celular para optimizar la eficiencia de la reprogramación.
Si bien inicialmente se demostró con células de ratón, el equipo adaptó con éxito el método para células humanas, aunque con una tasa de eficiencia más baja, del 10 al 30 por ciento. Este proceso de conversión humana aún representa una mejora con respecto a la ruta tradicional de iPSC, ya que tarda aproximadamente cinco semanas en comparación con el tiempo requerido para la generación de iPSC y la diferenciación posterior. Este tiempo de respuesta más rápido es una ventaja significativa para las aplicaciones terapéuticas.
El segundo enfoque de la investigación, detallado en el segundo artículo de Cell Systems, se centró en la optimización de los métodos de entrega de estos genes. A través de la experimentación con tres vectores virales diferentes, los investigadores identificaron un retrovirus como el más eficiente para la conversión. Además, la reducción de la densidad de células cultivadas en la placa mejoró aún más el rendimiento general de las neuronas motoras. La combinación de estas técnicas de entrega optimizadas dio como resultado un proceso altamente eficiente, que produjo más del 1.000 por ciento de neuronas motoras en células de ratón en solo dos semanas.
Para evaluar el potencial terapéutico de estas neuronas motoras recién generadas, los investigadores colaboraron con colegas de la Universidad de Boston para probar su capacidad de integrarse en el tejido vivo. Entregaron las células al estriado, una región del cerebro involucrada en el control motor. Después de dos semanas, los investigadores observaron que una cantidad sustancial de las neuronas implantadas habían sobrevivido y estaban formando conexiones con otras células cerebrales. El análisis *in vitro* reveló actividad eléctrica y señalización de calcio medibles, lo que indica la capacidad de estas neuronas para comunicarse con su entorno. Este injerto e integración exitosos proporcionan evidencia convincente del potencial de este enfoque en la medicina regenerativa.
De cara al futuro, el equipo del MIT se centra en mejorar aún más la eficiencia de la conversión de células humanas y explorar la posibilidad de implantar estas neuronas en la médula espinal. Aumentar la eficiencia de la conversión humana es crucial para generar las grandes cantidades de neuronas necesarias para aplicaciones terapéuticas generalizadas. Los ensayos clínicos que utilizan neuronas derivadas de iPSCs ya están en curso para tratar la ELA, y la expansión del número de células disponibles podría facilitar las pruebas y el desarrollo de estas terapias para un uso más amplio en humanos, como señala Galloway. La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales y el Programa de Becas de Investigación para Graduados de la Fundación Nacional de Ciencias, lo que destaca la importancia de este trabajo dentro de la comunidad científica en general.
Investigadores del MIT desarrollaron un método directo para convertir células de la piel en neuronas motoras, evitando células madre intermedias y logrando mayores rendimientos. Este avance, con solo tres factores de transcripción y genes que promueven la proliferación celular, es prometedor para generar neuronas en cantidad para tratar lesiones de la médula espinal y enfermedades como ELA, abriendo una vía para terapias de reemplazo celular. La investigación futura en la optimización de la conversión de células humanas podría revolucionar los tratamientos y acelerar aplicaciones clínicas.
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