El dolor crónico afecta a millones de personas en todo el mundo, y los tratamientos tradicionales como los opioides conllevan riesgos significativos. Un estudio reciente de la Universidad de California – San Francisco (UCSF) sugiere que las diferencias en la percepción del dolor entre hombres y mujeres podrían estar relacionadas con la influencia de las hormonas femeninas en las células inmunitarias llamadas células T, que producen opioides naturales que suprimen las señales de dolor.
El dolor crónico es una crisis de salud global que afecta a millones de personas e impacta significativamente la calidad de vida. El manejo tradicional del dolor, que depende en gran medida de los medicamentos opioides, presenta riesgos significativos, incluyendo la dependencia y la adicción, lo que destaca la necesidad urgente de alternativas más seguras. Esto ha impulsado la investigación en tratamientos no opioides, con un área prometedora que es la intrincada relación entre los sistemas nervioso e inmunitario en la modulación de la percepción del dolor. Si bien el sistema inmunitario es conocido principalmente por su defensa contra los patógenos, también juega un papel crucial en la influencia del dolor. Las células inmunitarias liberan varios mediadores, como las citocinas, que pueden intensificar o aliviar el dolor, lo que sugiere que la manipulación de las respuestas inmunitarias podría ofrecer nuevas estrategias para el manejo del dolor.
Estudios recientes han investigado específicamente el papel de las células T, un tipo de célula inmunitaria, en la regulación del dolor. Las células T han estado implicadas tanto en la amplificación como en la resolución del dolor, aunque los mecanismos precisos siguen bajo investigación. Tradicionalmente, las meninges, las membranas protectoras que rodean el cerebro y la médula espinal, se consideraban meras barreras estructurales. Sin embargo, descubrimientos recientes han revelado que las meninges albergan una población distinta de células T reguladoras (T-regs). Estas T-regs son conocidas por su papel en el mantenimiento de la homeostasis del sistema nervioso central y la modulación de las respuestas inflamatorias. La presencia de T-regs en las meninges sugiere una conexión previamente inexplorada entre el sistema inmunitario y la regulación del dolor dentro de esta área crítica.
Un estudio innovador de investigadores de la UCSF, publicado en Science, profundiza en esta conexión, revelando un descubrimiento significativo en la regulación del dolor, particularmente en mujeres. El equipo de investigación realizó experimentos en ratones para investigar el papel de las T-regs meníngeas en el dolor. Utilizando técnicas de inmunotinción, examinaron la distribución de las T-regs en las meninges que rodean la médula espinal. Sus hallazgos mostraron que las T-regs eran abundantes en la región inferior de la médula espinal, un área crucial para procesar las señales de dolor recibidas de las neuronas sensoriales. Esta observación fue significativa porque, hasta este estudio, las meninges no se consideraban un sitio para la comunicación inmuno-neural. Como explicó la Dra. Sakeen Kashem, profesora asistente de dermatología en la UCSF, “Lo que estamos mostrando ahora es que el sistema inmunitario realmente utiliza las meninges para comunicarse con neuronas distantes que detectan la sensación en la piel. Esto es algo que no sabíamos antes”.
Para determinar si estas T-regs meníngeas desempeñaban un papel en la modulación del dolor, los investigadores las eliminaron selectivamente utilizando una toxina y luego evaluaron la sensibilidad al dolor de los animales mediante pruebas estándar de dolor. Los resultados fueron sorprendentes y revelaron una diferencia significativa entre sexos. Las ratonas se volvieron significativamente más sensibles al dolor después de la eliminación de las T-regs, reaccionando más rápidamente tanto al calor como a la presión mecánica. En contraste, los ratones machos no mostraron cambios en la sensibilidad al dolor. Este efecto dependiente del sexo llevó a los investigadores a hipotetizar que las hormonas femeninas, específicamente el estrógeno y la progesterona, podrían regular la función de las T-regs y su influencia en el dolor.
Para probar esta hipótesis, los investigadores compararon las respuestas al dolor en ratonas en diferentes etapas de su ciclo hormonal y en ratones a los que se les habían extirpado los ovarios, lo que reduce significativamente los niveles de estrógeno y progesterona. Descubrieron que la sensibilidad al dolor era más alta cuando los niveles de estrógeno y progesterona eran bajos. Por el contrario, cuando se reintrodujeron estas hormonas, la sensibilidad al dolor disminuyó. Este hallazgo fue fascinante e inicialmente desconcertante para los investigadores. Como señaló la Dra. Kashem, “Fue fascinante y desconcertante. Inicialmente me hizo escéptica”. La Dra. Elora Midavaine, la primera autora e investigadora postdoctoral de la UCSF, añadió a la intriga, afirmando: “El hecho de que haya una influencia dependiente del sexo en estas células, impulsada por el estrógeno y la progesterona, y que no esté relacionada en absoluto con ninguna función inmunitaria, es muy inusual”.
Una investigación más profunda sobre la actividad molecular de estas T-regs meníngeas utilizando secuenciación de ARN y análisis de proteínas reveló un mecanismo crucial. Los investigadores descubrieron que las T-regs en ratonas producían altos niveles de encefalina, un opioide natural. La encefalina es un analgésico natural que se une a los mismos receptores supresores del dolor en la médula espinal que la morfina. Para confirmar el papel de la encefalina, el equipo bloqueó estos receptores opioides, y el efecto analgésico de las T-regs desapareció. Los investigadores también probaron si el agotamiento de las T-regs afectaba a los marcadores de dolor relacionados con la inflamación y no encontraron ningún cambio, lo que sugiere que el alivio del dolor observado se debía específicamente a la producción de encefalina por parte de las T-regs, en lugar de un efecto general de supresión inmunitaria.
El descubrimiento de que las T-regs meníngeas producen opioides naturales bajo la influencia de las hormonas femeninas abre nuevas y emocionantes vías para el desarrollo de tratamientos para el dolor. Al comprender cómo el sistema inmunitario suprime el dolor de forma natural, los investigadores pueden desarrollar potencialmente nuevas terapias que aprovechen los propios mecanismos del cuerpo para el alivio del dolor, alejándose de los enfoques tradicionales basados en opioides. Si se pueden estimular las T-regs para que produzcan más encefalina, esto podría proporcionar una forma natural y potencialmente duradera de alivio del dolor. Este hallazgo es particularmente significativo para las mujeres posmenopáusicas, que a menudo experimentan un aumento del dolor a medida que disminuyen sus niveles de estrógeno y progesterona. Sin niveles suficientes de estas hormonas, sus T-regs pueden producir menos encefalina, lo que lleva a una mayor sensibilidad al dolor. Los resultados del estudio también podrían allanar el camino para el desarrollo de terapias para el dolor no opioides basadas en el sistema inmunitario que se dirijan específicamente a afecciones relacionadas con las hormonas, como la endometriosis.
La investigación futura se centrará en la identificación de las vías de señalización exactas a través de las cuales el estrógeno y la progesterona mejoran la producción de encefalina en las T-regs. El siguiente paso crucial para el equipo de investigación es explorar la posibilidad de diseñar T-regs para que produzcan continuamente encefalina, lo que podría ofrecer un alivio del dolor a largo plazo y biológicamente impulsado. Como destacó el autor principal, el Dr. Allan Basbaum, profesor y jefe del Departamento de Anatomía de la UCSF, “Si ese enfoque tiene éxito, realmente podría cambiar la vida de casi el 20% de los estadounidenses que experimentan dolor crónico que no se trata adecuadamente”. Si los científicos pueden aprovechar eficazmente el poder de las T-regs para crear tratamientos para el dolor dirigidos y sensibles a las hormonas, esto tiene el potencial de revolucionar el manejo del dolor crónico, ofreciendo una alternativa más segura y eficaz a los opioides para millones de personas en todo el mundo.
Este estudio revela que las hormonas femeninas (estrógeno y progesterona) regulan las células T en las meninges para producir encefalina, un opioide natural que suprime las señales de dolor, un proceso ausente en hombres. Este hallazgo abre una vía prometedora para desarrollar tratamientos no opioides contra el dolor que aprovechen los mecanismos propios del cuerpo, revolucionando potencialmente el manejo del dolor crónico y proporcionando alivio, especialmente para mujeres posmenopáusicas. Investigaciones adicionales sobre la estimulación de la producción de encefalina por las células T reguladoras podrían transformar la forma en que abordamos el alivio del dolor, ofreciendo una alternativa más segura y efectiva a los opioides.
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