La carga mecánica inducida por el ejercicio estimula a las células óseas a promover la formación ósea, pero esta respuesta disminuye con el envejecimiento. Si bien las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) excesivas y la deficiencia de autofagia son mecanismos comunes del envejecimiento implicados en la disminución de la formación ósea, no está claro si por sí solos son suficientes para imitar los efectos perjudiciales del envejecimiento en la mecanorrespuesta ósea. Este estudio investiga si el aumento de mtROS o la disminución de la autofagia en las células del linaje osteoblástico pueden replicar la disminución de la respuesta ósea a la carga observada con el envejecimiento.
El envejecimiento deteriora significativamente la capacidad del hueso para responder a la carga mecánica, un factor clave para mantener la salud ósea. Este estudio confirma que los efectos osteogénicos de la carga compresiva de la tibia son considerablemente menores en ratones hembras viejas en comparación con sus contrapartes jóvenes. Si bien la carga mecánica inducida por el ejercicio estimula la formación ósea en individuos jóvenes, su efectividad disminuye con la edad, lo que contribuye a la pérdida ósea relacionada con la edad y al aumento del riesgo de fracturas. Los mecanismos celulares y moleculares precisos que subyacen a esta disminución de la mecanorrespuesta en el esqueleto envejecido han permanecido en gran medida esquivos, lo que lleva a la investigación de posibles factores contribuyentes como el estrés oxidativo y la autofagia.
Las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) excesivas y la autofagia deficiente son dos características prominentes del envejecimiento implicadas en varios declives relacionados con la edad, incluida la disminución de la formación ósea. Investigaciones anteriores han demostrado que las mtROS aumentan con la edad en el hueso y que su reducción en las células del linaje mesenquimal puede contrarrestar la pérdida ósea relacionada con la edad. De manera similar, la autofagia deteriorada, un proceso crucial para el mantenimiento y el reciclaje celular, se ha relacionado con una reducción del número de osteoblastos y la formación ósea en ratones envejecidos. Dadas estas asociaciones, se planteó la hipótesis de que el aumento de las mtROS o la disminución de la autofagia en las células del linaje osteoblástico podrían contribuir a la disminución de la respuesta ósea a los estímulos mecánicos observada en el envejecimiento.
Para probar esta hipótesis, los investigadores utilizaron ratones hembras adultas genéticamente modificadas que carecían de la enzima antioxidante superóxido dismutasa 2 (Sod2) o de la relacionada con la autofagia 7 (Atg7) específicamente en las células del linaje osteoblástico, dirigidas por Osterix1 (Osx1)-Cre. La deficiencia de Sod2 conduce a un aumento de las mtROS, mientras que la deleción de Atg7 deteriora la autofagia. Al someter a estos ratones al mismo protocolo de carga compresiva tibial que demostró una eficacia reducida en ratones salvajes envejecidos, los investigadores pretendían determinar si estos déficits celulares específicos podrían imitar el deterioro relacionado con la edad en la mecanorrespuesta.
Curiosamente, a pesar de los roles establecidos de las mtROS excesivas y la autofagia deficiente en la pérdida ósea relacionada con la edad, el estudio encontró que comprometer cualquiera de estas vías en las células del linaje osteoblástico no fue suficiente para deteriorar la respuesta del hueso a la carga compresiva tibial. Tanto los ratones Sod2ΔOsx1 como los Atg7ΔOsx1 exhibieron un aumento inducido por la carga en la masa ósea cortical y la tasa de formación ósea en las superficies periostales y endósticas que era comparable a la observada en los ratones de control. Esto sugiere que si bien las mtROS y la autofagia son importantes para la salud ósea general y pueden contribuir a la pérdida ósea relacionada con la edad en condiciones normales, no parecen ser los mecanismos primarios responsables de la respuesta anabólica atenuada a la carga mecánica en el esqueleto envejecido.
Además, el estudio también investigó el impacto de la deficiencia de Atg7 en la red de osteocitos, un componente crítico del hueso que se cree que juega un papel importante en la mecanosensación. Los osteocitos, incrustados dentro de la matriz ósea, forman una intrincada red de proyecciones dendríticas que se cree que detectan las fuerzas mecánicas y las traducen en señales bioquímicas que regulan la remodelación ósea. Estudios previos han demostrado que las proyecciones dendríticas de los osteocitos disminuyen con el envejecimiento y que la autofagia dependiente de Atg7 es necesaria para su mantenimiento. De acuerdo con estos hallazgos, los investigadores observaron una morfología alterada de los osteocitos y una disminución de las proyecciones dendríticas de los osteocitos en los ratones Atg7ΔOsx1.
A pesar de la interrupción observada de la red de osteocitos en los ratones Atg7ΔOsx1, su respuesta ósea a la carga mecánica se mantuvo intacta y comparable a la de los ratones de control. Este hallazgo desafía la hipótesis predominante de que una red dendrítica de osteocitos intacta es esencial para la respuesta osteogénica a la estimulación mecánica en este modelo de carga ósea. Si bien los osteocitos son indudablemente importantes para la salud ósea y la mecanosensación, estos resultados sugieren que otros factores o mecanismos alternativos de mecanosensación podrían ser suficientes para mediar los efectos anabólicos de la carga, incluso en presencia de una red de osteocitos comprometida.
La discrepancia entre la disminución observada de la mecanorrespuesta relacionada con la edad y la falta de deterioro en los modelos Sod2ΔOsx1 y Atg7ΔOsx1 sugiere que mecanismos alternativos o más complejos de envejecimiento podrían ser responsables de la disminución de la respuesta del esqueleto envejecido a los estímulos mecánicos. El envejecimiento es un proceso multifacético que implica la acumulación de varios daños celulares y moleculares, y es posible que una combinación de factores, en lugar de una sola vía como el estrés oxidativo o la autofagia, contribuya a la disminución de la mecanorrespuesta.
Por ejemplo, los cambios relacionados con la edad en el microambiente óseo, las alteraciones en la función de otros tipos de células óseas (como los osteoclastos o las células de revestimiento óseo) o los factores sistémicos influenciados por el envejecimiento podrían desempeñar un papel más importante en la atenuación de la respuesta anabólica a la carga. Además, el protocolo de carga específico utilizado en este estudio podría no replicar completamente los estímulos mecánicos complejos experimentados durante las actividades fisiológicas, y diferentes modalidades o duraciones de carga podrían revelar potencialmente un papel para las mtROS o la autofagia.
El estudio también exploró los efectos de una tensión de mayor magnitud en el esqueleto envejecido. Si bien una tensión más baja (+1200με) resultó en una reducción de la formación ósea en ratones viejos en comparación con los jóvenes, la aplicación de una tensión más alta (+1500με) condujo a la formación de hueso tejido irregular en las tibias cargadas de ratones viejos. La formación de hueso tejido es típicamente una respuesta al daño óseo o microfracturas, lo que sugiere que el esqueleto envejecido puede ser más susceptible a lesiones bajo cargas mecánicas más altas y que su respuesta adaptativa podría estar desregulada, lo que lleva a la formación ósea patológica en lugar de hueso laminar organizado.
En conclusión, esta investigación proporciona información valiosa sobre la compleja interacción entre el envejecimiento, la función celular y la mecanorrespuesta ósea. Si bien las mtROS excesivas y la autofagia deficiente son factores conocidos que contribuyen a la pérdida ósea relacionada con la edad, este estudio indica que no son suficientes para explicar la respuesta anabólica deteriorada a la carga mecánica observada en ratones envejecidos. Los hallazgos también sugieren que una red dendrítica de osteocitos intacta, aunque potencialmente importante para otros aspectos de la salud ósea, puede no ser estrictamente necesaria para la respuesta osteogénica en este modelo de carga específico. La investigación futura debería centrarse en la identificación de los mecanismos alternativos del envejecimiento que contribuyen a la reducción de la mecanorrespuesta del esqueleto envejecido, lo que podría allanar el camino para el desarrollo de intervenciones específicas para mantener la salud ósea y prevenir fracturas en adultos mayores.
A pesar de los roles establecidos de las ROS mitocondriales y la autofagia en el envejecimiento, este estudio demuestra que interrumpir cualquiera de estos procesos por sí solo en células del linaje osteoblástico no es suficiente para afectar la respuesta ósea a la carga mecánica. Estos hallazgos sugieren mecanismos alternativos aún por identificar, probablemente responsables de la disminución de la respuesta esquelética observada con el envejecimiento, lo que resalta la complejidad de la pérdida ósea relacionada con la edad e impulsa una mayor investigación sobre la intrincada interacción de factores que rigen la salud ósea a lo largo de la vida.
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