El fracaso de implantación recurrente (FIR) sigue siendo un desafío importante en la tecnología de reproducción asistida (TRA). Si bien la definición y la prevalencia de la FIR varían, generalmente se refiere al fracaso para lograr un embarazo clínico después de múltiples transferencias de embriones de buena calidad. Las causas subyacentes de la FIR son multifactoriales, involucrando problemas con el embrión, el endometrio y la interacción entre los dos. Los avances recientes en el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) han permitido la transferencia de embriones euploides, sin embargo, la FIR persiste. Comprender los mecanismos moleculares que rigen la receptividad endometrial es crucial para mejorar los resultados de la TRA. Este estudio investiga el transcriptoma endometrial en pacientes que experimentan FIR, con el objetivo de identificar posibles biomarcadores y vías asociadas con la competencia de implantación.
El desafío persistente de la falla recurrente de la implantación (FRI), definida como la incapacidad de lograr un embarazo clínico después de la transferencia de múltiples embriones de buena calidad, afecta a una proporción significativa de parejas que se someten a fertilización in vitro (FIV). Si bien las causas exactas siguen siendo multifactoriales y a menudo esquivas, las investigaciones recientes se han centrado cada vez más en el papel de la receptividad endometrial, identificando alteraciones en los patrones de expresión génica como contribuyentes clave. Los estudios indican que una proporción sustancial de los casos de FRI no se deben a la calidad del embrión, sino más bien a un endometrio que no está adecuadamente preparado para apoyar la implantación (Pirtea et al., 2021). Esto ha llevado a un cambio en las estrategias de diagnóstico y terapéuticas, alejándose de la evaluación exclusiva de la morfología del embrión para evaluar de manera integral el entorno endometrial.
Un aspecto crítico para comprender la receptividad endometrial radica en el preciso momento de la implantación, que es un proceso fuertemente regulado y dependiente de la expresión coordinada de numerosos genes. La “ventana de implantación” – un breve período de aproximadamente 4-6 días durante la fase secretora del ciclo menstrual – se caracteriza por perfiles específicos de expresión génica esenciales para la adhesión del embrión y el desarrollo posterior. Los genes involucrados en la adhesión celular, la modulación inmunitaria y la señalización de hormonas esteroides son particularmente cruciales. La interrupción de este delicado equilibrio, ya sea debido a niveles de expresión alterados o a un momento inadecuado, puede afectar significativamente el potencial de implantación. Además, los criterios de Bologna y los criterios POSEIDON, utilizados para evaluar la respuesta ovárica, se han demostrado que se correlacionan con la probabilidad de obtener al menos un embrión euploide, destacando la interacción entre la función ovárica y la receptividad endometrial (Reig et al., 2023). Esto sugiere que la estimulación ovárica subóptima puede afectar indirectamente la calidad endometrial.
El endometrio no es un tejido estático, sino más bien un entorno dinámico influenciado por una compleja interacción de hormonas, factores de crecimiento e inmunocélulas. Los factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico (FGE), desempeñan un papel fundamental en la regulación de la receptividad endometrial. El FGE y sus receptores se expresan tanto en el endometrio como en las células del cumulus, y son esenciales para la expansión de las células del cumulus y la maduración del ovocito (Park et al., 2004). Además, las células del cumulus que rodean el ovocito se comunican activamente con el endometrio, influyendo en los patrones de expresión génica y preparando el sitio de implantación. Las alteraciones en las vías de señalización del FGE, posiblemente debido a variaciones en los niveles hormonales o la expresión de receptores, pueden interrumpir esta comunicación y afectar la receptividad endometrial. El método de activación utilizado en la reproducción asistida, por ejemplo, se ha demostrado que altera el transcriptoma de las células del cumulus (Fuchs Weizman et al., 2019), lo que subraya aún más la importancia de optimizar este paso para garantizar la preparación endometrial adecuada.
Los avances recientes en las tecnologías genómicas, particularmente el análisis de la expresión génica mediante RNA-Seq (secuenciación de ARN), han permitido a los investigadores analizar los patrones de expresión génica en el endometrio con un detalle sin precedentes. RNA-Seq permite la identificación de genes diferencialmente expresados entre endometrios receptivos y no receptivos, proporcionando información valiosa sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la FRI. Los estudios que utilizan RNA-Seq han identificado numerosos genes involucrados en la adhesión celular (por ejemplo, integrinas), la modulación inmunitaria (por ejemplo, citocinas y quimiocinas) y la señalización de hormonas esteroides (por ejemplo, receptor de progesterona) como significativamente alterados en mujeres con FRI. Estos hallazgos subrayan la complejidad de la receptividad endometrial y el potencial de identificar objetivos moleculares específicos para la intervención terapéutica. El uso de herramientas bioinformáticas, como el Análisis de Vías Ingenuity, permite además la identificación de vías de señalización clave desreguladas en la FRI, proporcionando una comprensión a nivel de sistema de los mecanismos moleculares subyacentes (Krämer et al., 2014).
El papel de la proteína de unión al ARN polipirimidinada embrionaria (EPAB) ejemplifica la importancia de genes específicos en la receptividad endometrial. EPAB es crucial para la maduración del ovocito y la fertilidad femenina en ratones, y es necesaria para la señalización de FGE de las células de la granulosa y la expansión del cumulus (Guzeloglu-Kayisli et al., 2012). Además, EPAB es necesaria en la etapa preantral de la foliculogénesis en ratón para la comunicación ovocito-somática (Lowther et al., 2017). Estos hallazgos sugieren que EPAB desempeña un papel fundamental en el establecimiento y mantenimiento de la comunicación entre el ovocito y las células somáticas circundantes, lo que es esencial para la preparación endometrial adecuada. De manera similar, la proteína morfogenética ósea 15 (BMP15) desempeña un papel fundamental en la función ovárica y está involucrada en trastornos de la fertilidad femenina (Persani et al., 2014). La disminución de la expresión de BMP15 inhibe el desarrollo folicular ovárico porcino y la ovulación (Qin et al., 2019), lo que destaca su importancia en la regulación de la función ovárica y afecta indirectamente la receptividad endometrial.
Más allá de los genes específicos, las alteraciones en vías de señalización más amplias, como las involucradas en la modulación inmunitaria, contribuyen significativamente a la FRI. El endometrio es un sitio inmunoprivilegiado, y un delicado equilibrio entre citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias es esencial para una implantación exitosa. La desregulación de este equilibrio, posiblemente debido a la inflamación crónica o los trastornos autoinmunes, puede afectar la receptividad endometrial. Además, los genes involucrados en la función mitocondrial se han reconocido cada vez más como desempeñando un papel fundamental en la fertilidad femenina. Las mutaciones en los genes que codifican la proteasa dependiente de ATP acambrada mitocondrial (CLPP), por ejemplo, se asocian con el síndrome de Perrault y causan infertilidad femenina (Jenkinson et al., 2013). De manera similar, la mitofusina 2 (MFN2) desempeña un papel en el desarrollo del ovocito y el folículo y es necesaria para mantener la reserva folicular ovárica durante el envejecimiento reproductivo (Zhang et al., 2019). Estos hallazgos subrayan la importancia de la función mitocondrial para mantener la calidad endometrial y apoyar una implantación exitosa.
La complejidad de la FRI requiere un enfoque integral para el diagnóstico y el tratamiento. Si bien la calidad del embrión sigue siendo un factor importante, las técnicas de evaluación endometrial cada vez más sofisticadas se están volviendo esenciales. Los conjuntos de receptividad endometrial (ERA) pueden proporcionar información valiosa sobre los patrones de expresión génica en el endometrio, lo que ayuda a identificar a las mujeres que pueden beneficiarse de las pruebas genéticas preimplantacionales para aneuploidía (PGT) u otras intervenciones. Sin embargo, es importante tener en cuenta que los resultados de ERA deben interpretarse con precaución, ya que no siempre son predictivos del éxito de la implantación. Además, la tasa de verdadera falla recurrente de la implantación es relativamente baja, con estudios que indican que una proporción sustancial de mujeres con FRI eventualmente logran un embarazo clínico con ciclos continuos de FIV (Pirtea et al., 2021; Gill et al., 2024). Esto destaca la importancia de considerar otros factores, como las anomalías uterinas y los factores del estilo de vida, en la evaluación de mujeres con FRI.
En conclusión, la FRI es una afección compleja y multifactorial con alteraciones en los patrones de expresión génica endometrial desempeñando un papel fundamental. Los avances en las tecnologías genómicas, como RNA-Seq, han proporcionado información valiosa sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la FRI, identificando numerosos genes y vías de señalización desregulados en mujeres con esta afección. Un enfoque integral para el diagnóstico y el tratamiento, que incorpore tanto la evaluación del embrión como la evaluación endometrial, es esencial para optimizar las tasas de implantación y mejorar el éxito de la FIV. Se necesitan más investigaciones para identificar objetivos moleculares específicos para la intervención terapéutica y desarrollar estrategias de tratamiento personalizadas para mujeres con FRI.
El fracaso de la implantación intrauterina sigue siendo un desafío importante en la tecnología de reproducción asistida. Este análisis exhaustivo de datos transcriptómicos de las células del cumulus revela patrones de expresión génica alterados en pacientes que experimentan fracaso de implantación recurrente, destacando interrupciones en vías cruciales para la comunicación oocito-somática, el desarrollo folicular y la función mitocondrial. Genes clave identificados, incluyendo aquellos involucrados en la señalización de EGF (p. ej., *EGF*, *HAS2*), la regulación de la proteína de unión a poli(A) (*EPAB*) y los procesos mitocondriales (*CLPP*, *Mitofusina 1/2*), sugieren posibles objetivos para intervenciones diagnósticas y terapéuticas. Si bien la tasa real de fracaso de implantación recurrente es menor de lo que se estimaba anteriormente, optimizar la calidad del oocito y la receptividad endometrial a través de una comprensión más profunda de estos mecanismos moleculares es crucial. Se justifica una investigación adicional centrada en enfoques personalizados, incluyendo terapias dirigidas basadas en perfiles transcriptómicos individuales, para mejorar las tasas de nacimiento vivo y abordar las complejidades del fracaso de la implantación.
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