Las condiciones post-COVID (CPC), o COVID prolongado, es un síndrome clínico caracterizado por síntomas de COVID-19 que se extienden mucho más allá del período de recuperación inicial, un mínimo de 12 semanas y, a menudo, durante un año o más. La investigación sugiere que aproximadamente el 30% de las personas que contraen COVID-19 desarrollarán una condición post-COVID y experimentarán síntomas duraderos, muchos de los cuales incluyen quejas cognitivas persistentes, como mala memoria y “niebla mental”. Para abordar las lagunas en la literatura, el objetivo del presente estudio piloto fue comparar dos grupos de pacientes post-COVID confirmados por laboratorio, con y sin síntomas cognitivos, en medidas de funcionamiento cognitivo y psicológico, percepciones autoinformadas del estado funcional y calidad de vida, y biomarcadores de estrés, inflamación y neuroplasticidad.
Para empezar, el estudio investiga los persistentes síntomas cognitivos, a menudo denominados “niebla mental”, que experimenta una parte significativa de los individuos después de contraer COVID-19. La investigación tiene como objetivo diferenciar entre pacientes post-COVID con y sin síntomas cognitivos, una comparación que ha faltado en estudios previos.
Específicamente, el objetivo de este estudio piloto fue comparar dos grupos de pacientes post-COVID confirmados por laboratorio. El estudio pretendía comparar estos grupos en medidas de funcionamiento cognitivo y psicológico, percepciones autoinformadas del estado funcional y la calidad de vida, y biomarcadores de estrés, inflamación y neuroplasticidad.
Para lograr esto, el estudio empleó un diseño de caso-control, reclutando a 17 participantes de un sistema de atención médica en el oeste de Michigan, EE. UU., entre 2022 y 2024. Todos los participantes tenían entre 25 y 65 años y habían dado positivo en una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que confirmaba una infección previa por COVID-19. El estudio incluyó a diez participantes que informaron síntomas cognitivos (grupo de COVID prolongado) y siete individuos completamente recuperados sin síntomas residuales (controles).
En el estudio, todos los participantes se sometieron a una entrevista sobre su salud y calidad de vida autoevaluadas, una batería de pruebas neurocognitivas y extracciones de sangre para el análisis de biomarcadores. Los hallazgos del estudio no revelaron diferencias significativas entre grupos en las medidas de las pruebas neuropsicológicas, excepto en la fluidez de letras, donde el grupo de COVID prolongado obtuvo una puntuación significativamente más baja (p < 0,05).
Además, el grupo de COVID prolongado informó puntuaciones significativamente más bajas que los controles en la calidad de vida, la salud física, el funcionamiento emocional y el bienestar psicológico. El estudio también encontró que los niveles séricos del factor de crecimiento nervioso (NGF), un biomarcador de la plasticidad cerebral, eran significativamente más bajos en el grupo de COVID prolongado. Además, el grupo de COVID prolongado fue significativamente más propenso que los controles a tener niveles séricos del marcador inflamatorio interleucina (IL)-10 mayores o iguales a la mediana (p = 0,015). Estos análisis de biomarcadores sugieren posibles procesos inflamatorios prolongados en pacientes con COVID prolongado en comparación con pacientes completamente recuperados.
La introducción subraya que las condiciones post-COVID (PCC), o COVID prolongado, es un síndrome clínico caracterizado por síntomas de COVID-19 que se extienden mucho más allá del período de recuperación inicial, a menudo durando un año o más. La investigación indica que aproximadamente el 30% de las personas que contraen COVID-19 desarrollarán una condición post-COVID-19 y experimentarán síntomas duraderos. Notablemente, muchos pacientes experimentan quejas cognitivas persistentes, incluyendo mala memoria y "niebla mental".
La introducción también destaca la prevalencia de los síntomas cognitivos en aquellos con PCC. Una gran encuesta de adultos estadounidenses realizada durante un período de seis meses en 2021-2022 encontró que el 46% de aquellos con PCC informaron niebla mental o deterioro de la memoria, lo que se asoció con una menor probabilidad de trabajar a tiempo completo. Otra encuesta estadounidense de casi 15.000 adultos con infección previa por COVID-19 encontró que el 57% de los individuos con PCC experimentaron significativamente más síntomas cognitivos al menos diariamente en comparación con aquellos sin PCC.
La introducción señala además que las alteraciones cognitivas más comúnmente reportadas involucraban la atención, el funcionamiento ejecutivo y la memoria, con niebla mental o déficits en la velocidad de procesamiento reportados en el 40-60% de los pacientes con COVID prolongado. La niebla mental a menudo se acompaña de fatiga, ansiedad y síntomas depresivos similares a los observados en el síndrome de fatiga crónica. Los síntomas cognitivos post-COVID se reportan con mayor frecuencia entre las personas que tuvieron una infección inicial leve y en las personas que informan dificultades cognitivas previas y un diagnóstico de trastorno depresivo.
Sin embargo, la introducción también señala una brecha clave en la investigación: la investigación hasta la fecha no ha mostrado déficits cognitivos objetivos significativos en individuos con quejas cognitivas relacionadas con el COVID prolongado. Por ejemplo, un estudio de 51 adultos con síntomas cognitivos post-COVID informó que obtuvieron puntuaciones dentro del rango normal en medidas neuropsicológicas estandarizadas. Sin embargo, ese estudio carecía de un grupo de control.
La sección de métodos del estudio detalla el diseño de caso-control utilizado en el estudio. Los participantes fueron reclutados de las instalaciones médicas de Corewell Health en el oeste de Michigan, EE. UU. Los criterios de inclusión incluían tener entre 25 y 65 años, al menos 6 meses después de la infección por COVID y una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva que confirmara la infección por COVID. Los participantes fueron colocados en uno de dos grupos: un grupo sintomático basado en el autoinforme de síntomas cognitivos ("COVID prolongado") o un grupo de control asintomático. El grupo asintomático se recuperó completamente de COVID, sin síntomas residuales.
Los métodos también describen la evaluación de los síntomas. Se les pidió a los participantes que indicaran (sí/no) si estaban experimentando actualmente déficits de atención, dificultades respiratorias, cambios de humor, dificultades para resolver problemas, fatiga, pérdida del olfato, pérdida de memoria, confusión mental, dolores musculares, parestesia/hormigueo, velocidad de procesamiento lenta u otros síntomas. Los criterios de exclusión incluyeron adultos que no pudieron dar su consentimiento, mujeres embarazadas, prisioneros y cualquier persona que informara haber recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales o plasma convaleciente de COVID para COVID-19. Además, también se excluyeron los participantes con enfermedades neurológicas preexistentes (es decir, accidente cerebrovascular, tumor, lesión en la cabeza o quejas cognitivas preexistentes).
La sección de métodos también aborda el tamaño de la muestra. Este fue un estudio piloto exploratorio. Basándose en una tasa de 1 a 2 pacientes supervivientes de COVID atendidos en la clínica de Neurología por semana, el equipo esperaba lograr el reclutamiento de 15 casos en un plazo de 3 a 6 meses. Se esperaba que el reclutamiento de controles tomara algo más de tiempo. Utilizando una regla general plana, un tamaño de muestra de 15 casos y 15 controles se consideró el mínimo para detectar diferencias clínicamente significativas entre los grupos en las medidas neurocognitivas y los biomarcadores.
También se describen los métodos de recopilación de datos. El reclutamiento tuvo lugar entre el 4 de marzo de 2022 y el 10 de abril de 2024. Cada participante se reunió con un coordinador del estudio que explicó verbalmente la naturaleza del estudio, la intención de la investigación y los riesgos. Luego, los participantes leyeron y firmaron formularios de consentimiento informado antes de la participación. Todos los participantes se sometieron a una entrevista sobre su salud y calidad de vida autoevaluadas, una batería de pruebas neurocognitivas y una extracción de sangre para el análisis de biomarcadores. A cada participante se le reembolsaron 75 dólares al completar la evaluación de aproximadamente 2 horas.
La sección de métodos también describe las medidas de autoinforme utilizadas. Todos los participantes completaron una breve entrevista estructurada que evaluaba el complejo de síntomas y el marco de tiempo/curso. Las medidas de autoinforme se centraron específicamente en el estado de ánimo, el funcionamiento emocional y la calidad de vida. El estado de ánimo se midió utilizando el Inventario de Depresión de Beck y el Inventario de Ansiedad de Beck. El funcionamiento emocional y la calidad de vida se midieron utilizando la Encuesta de Salud de Forma Corta SF-36 y el EuroQuol 5-Dimensiones EQ-5D.
También se detallan los procedimientos de las pruebas neurocognitivas. La entrevista fue seguida de una batería neurocognitiva de 90 minutos que evaluaba varios aspectos de la cognición, incluyendo el funcionamiento premórbido estimado, la atención, la velocidad de procesamiento, la fluidez verbal, el aprendizaje y la memoria, la planificación visual y el funcionamiento ejecutivo (por ejemplo, la resolución de problemas, la multitarea, la concentración sostenida). Todas las medidas utilizadas en el estudio actual eran bien conocidas por sus fuertes propiedades psicométricas.
La sección de métodos también describe el análisis de biomarcadores. Se tomaron muestras de suero y plasma sanguíneo para el análisis de biomarcadores. El análisis se centró en los biomarcadores de estrés (cortisol), antiestrés o recuperación (sulfato de dehidroepiandrosterona, DHEA-S), inflamación (IL-6, IL-10, TNF-alfa), neuroplasticidad (factor neurotrófico derivado del cerebro, BDNF, y factor de crecimiento nervioso, NGF) y enfermedad neurodegenerativa (cadena ligera de neurofilamentos, NfL, pTau 181, pTau 217). Las concentraciones de analitos en las muestras de suero y plasma se midieron utilizando ELISA específicos para humanos de 96 pocillos, con la excepción de NfL, que se analizó mediante la tecnología Single Molecule Array (SIMOA).
La sección de resultados comienza resumiendo la demografía de la muestra. La muestra se compuso de un total de 17 participantes que previamente habían contraído COVID-19, 10 con COVID prolongado y 7 controles. La edad media fue de 42 años en el grupo de COVID prolongado y de 44,32 en los controles. Todas menos una participante eran mujeres, todas menos dos se identificaron como blancas y ninguna se identificó como hispana. La mayoría de los participantes en ambos grupos tenían un diploma de escuela secundaria o un título asociado como el título educativo más alto. Los siete participantes del grupo de control estaban empleados, en comparación con 6 de 10 en el grupo de COVID prolongado. Ninguna de las diferencias entre los grupos fue estadísticamente significativa.
La sección de resultados luego presenta los hallazgos sobre las medidas de autoinforme y las pruebas neurocognitivas. En las medidas de autoinforme, los individuos con COVID prolongado obtuvieron puntuaciones significativamente más altas que los controles, lo que indica un mayor nivel de problemas en las medidas de calidad de vida para la actividad habitual y el dolor/malestar, así como en la puntuación total del EuroQol 5-Dimensiones (EQ-5D EQ5D3L). No hubo diferencias significativas entre los grupos para la movilidad, el autocuidado y la ansiedad/depresión. El grupo de COVID prolongado obtuvo una puntuación significativamente más baja que el grupo no sintomático en la escala analógica visual (VAS) para la salud autoevaluada. En las medidas de calidad de vida SF-36, el grupo de COVID prolongado obtuvo puntuaciones significativamente más bajas que los controles sanos en las ocho dimensiones. El grupo de COVID prolongado también obtuvo puntuaciones significativamente más altas en ambas medidas de estado de ánimo (depresión y ansiedad) que los controles sanos. Con respecto a las medidas de las pruebas neuropsicológicas objetivas, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos para el funcionamiento premórbido, el aprendizaje y la memoria, la atención, la velocidad de procesamiento, el funcionamiento ejecutivo o la planificación visual. Por el contrario, el grupo de COVID prolongado obtuvo una puntuación significativamente más baja en dos medidas de lenguaje relacionadas con la fluidez de letras.
La sección de resultados también detalla los hallazgos sobre los biomarcadores sanguíneos. La única diferencia significativa entre los grupos fue para los niveles séricos de NGF, que fueron significativamente más bajos en el grupo de COVID prolongado en comparación con el grupo de control. Los valores de los biomarcadores para TNF-alfa y pTau 181 no fueron detectables en la muestra del estudio. Los valores de pTau 217 se detectaron en solo dos individuos, uno de cada grupo. Al comparar los grupos en función de las puntuaciones de los biomarcadores por debajo y por encima de la mediana, el grupo de COVID prolongado fue significativamente más propenso que los controles a tener valores de IL-10 sérica ≥ la mediana. El aumento de la impulsión inflamatoria en los pacientes con COVID prolongado se confirmó en términos del Índice Pro-inflamatorio combinado, que incluía IL-6, así como IL-10.
La sección de discusión comienza enfatizando la contribución única del estudio. Hasta donde sabemos, este estudio de síntomas cognitivos fue el primero en utilizar un diseño de estudio en el que tanto los grupos de PCC (COVID prolongado) como los de control tenían antecedentes de infección por COVID-19 verificada por PCR. Los estudios previos sobre el deterioro cognitivo definieron a los controles sanos como individuos que no habían tenido COVID confirmado por laboratorio.
La discusión luego aborda los hallazgos cognitivos. Desde un punto de vista cognitivo, no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en lo que respecta al nivel educativo o la capacidad de lectura, que es la estimación premórbida más comúnmente utilizada para fines neuropsicológicos. Dadas las estimaciones premórbidas comparables, con la excepción de las puntuaciones de fluidez de letras en el Test de Asociación Verbal Controlada (COWAT), este estudio no encontró diferencias significativas entre los grupos en la batería de pruebas neurocognitivas. Esto está en línea con investigaciones previas que encontraron resultados normales en las pruebas cognitivas en adultos con síntomas cognitivos post-COVID.
La discusión luego se centra en las medidas de autoinforme. Se encontraron diferencias de grupo más consistentes en las medidas de autoinforme que evalúan el estado funcional, la calidad de vida y el estado de ánimo. Específicamente, el grupo de COVID prolongado en este estudio obtuvo puntuaciones significativamente y consistentemente peores que los controles en la mayoría de las medidas de autoinforme validadas, lo que indica puntuaciones más bajas en la calidad de vida, la salud física, el funcionamiento emocional y el bienestar psicológico.
La discusión también se centra en los hallazgos de los biomarcadores. Con respecto a los biomarcadores sanguíneos, el estudio actual presenta evidencia intrigante en términos de disminución del funcionamiento neuroplástico en pacientes con PCC frente al grupo de control, como se refleja en la disminución de los niveles séricos del factor de crecimiento nervioso (NGF). El NGF es una proteína neurotrófica que ayuda a regular el crecimiento neuronal y de las neuritas, así como el mantenimiento fenotípico neuronal y la función inmunitaria. La plasticidad cerebral y el funcionamiento neuroinmunológico están estrechamente relacionados. Nuestros hallazgos sugieren una atenuación de la actividad neuroplástica cerebral.
La discusión también explora las implicaciones de los hallazgos de IL-10. Cuando las puntuaciones de los marcadores inflamatorios se agruparon por encima y por debajo de la mediana, una mayor proporción de pacientes con COVID prolongado cayeron en el grupo ≥ mediana para IL-10. IL-10 representa tanto un marcador proinflamatorio como antiinflamatorio. En el estudio actual, lo utilizamos como marcador proinflamatorio. Investigaciones anteriores también han sugerido que la IL-10 está relacionada con la energía autoinformada. En este último caso, nuestros hallazgos podrían sugerir un mecanismo compensatorio mediante el cual el cuerpo está tratando de aumentar la energía para contrarrestar los síntomas de baja energía y alta fatiga reportados por la mayoría de los pacientes con COVID prolongado.
Las limitaciones del estudio también se abordan en la sección de discusión. Estos resultados deben ser considerados teniendo en cuenta varias limitaciones del estudio. La primera y más importante es el pequeño tamaño de la muestra, lo que dificulta la generalización a otras poblaciones, aunque utilizamos un esquema de evaluación riguroso. La muestra del estudio no fue diversa, ya que los participantes eran principalmente mujeres y blancas.
La discusión luego se centra en las implicaciones para la atención clínica. Los resultados de este estudio piloto apuntan a pocas pero posiblemente importantes diferencias clínicamente entre los pacientes con COVID prolongado y los de control con respecto a las pruebas neurocognitivas, pero diferencias sustanciales relacionadas con el funcionamiento físico y emocional y la calidad de vida. Aunque se trató de una muestra pequeña, los resultados también sugieren una posible inflamación prolongada en el grupo de COVID prolongado. Una observación interesante es el paralelismo entre este trastorno y el síndrome de fatiga crónica (SFC), ya que ambos tienen pacientes que informan problemas de estado de ánimo como la ansiedad. Esto plantea la pregunta de qué podemos aprender de la experiencia de los pacientes con SFC y si eso se puede aplicar a los pacientes con COVID prolongado con quejas cognitivas.
La discusión concluye reiterando la importancia de un enfoque multidisciplinario. Además de lo anterior, nuestros resultados también apoyan la importancia de considerar los procesos neuroinflamatorios, ya que el tratamiento hasta este punto se ha centrado principalmente en intervenciones conductuales y cognitivas, asumiendo que no existen procesos o déficits neuroinflamatorios residuales. Esto apunta a la importancia de aplicar un enfoque multidisciplinario para abordar a los pacientes con COVID prolongado, incluida una evaluación rigurosa para detectar una posible inflamación sistémica residual y una reducción de la neuroplasticidad.
Los pacientes con COVID prolongado y que presentan quejas cognitivas reportan peor salud y calidad de vida en comparación con los pacientes completamente recuperados de COVID-19, junto con evidencia de disminución de la neuroplasticidad y mayor inflamación. Estos hallazgos resaltan la necesidad de un enfoque multidisciplinario para abordar las complejas necesidades de las personas que experimentan dificultades cognitivas persistentes después del COVID-19, y se debe investigar más a fondo para explorar intervenciones específicas que mitiguen estos síntomas debilitantes.