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Cuando los médicos desestiman o minimizan los síntomas de un paciente, esto puede llevar a un daño psicológico duradero y a evitar la atención médica, un fenómeno cada vez más conocido como “gaslighting médico”. Una revisión reciente de Rutgers Health de más de 11,000 individuos con afecciones como fibromialgia y COVID prolongado destaca los efectos perjudiciales de esta “invalidación de síntomas”, explorando su impacto en la salud mental, el comportamiento y, en última instancia, los resultados de salud de los pacientes.

Una revisión reciente realizada por investigadores de Rutgers Health arroja luz sobre el impacto perjudicial de que los médicos desestimen los síntomas de los pacientes, un fenómeno conocido como “invalidación de síntomas”, que los pacientes a menudo experimentan como “gaslighting médico”. Este estudio, publicado en Psychological Bulletin, examinó 151 estudios cualitativos que involucraron a más de 11,000 individuos que sufrían de afecciones como fibromialgia, COVID prolongado, endometriosis y lupus, todas las cuales son notoriamente difíciles de diagnosticar.

En primer lugar, la investigación revela el profundo daño psicológico infligido por la invalidación de los síntomas. Como explica la autora principal, Allyson Bontempo, los pacientes con frecuencia comienzan a cuestionar su propia realidad, preguntándose si sus síntomas son imaginarios o exagerados. Esta duda es una consecuencia significativa que conduce a la angustia emocional.

Además, el estudio destaca la relación entre la invalidación de los síntomas y los problemas graves de salud mental. Específicamente, la investigación encontró asociaciones con la depresión, la ideación suicida y la ansiedad relacionada con la atención médica que pueden escalar a respuestas traumáticas. Esto demuestra el importante costo psicológico que puede tener el desestimar las experiencias de un paciente.

Además del daño psicológico, el estudio identifica varias categorías de daño resultantes de la invalidación de los síntomas. Estos incluyen estados emocionales como la duda y la vergüenza, respuestas emocionales específicas de la atención médica como la pérdida de confianza en los médicos, cambios de comportamiento que involucran la evitación de la atención médica y retrasos en el diagnóstico que pueden empeorar las afecciones existentes. Estos diversos impactos subrayan las consecuencias de gran alcance de no reconocer la experiencia de un paciente.

Además, la investigación indica que los pacientes a menudo modifican su comportamiento en respuesta a la invalidación de los síntomas. Bontempo señala que muchos pacientes minimizan sus síntomas para evitar parecer dramáticos o exagerar sus experiencias. Este es un claro ejemplo de cómo los pacientes se adaptan a un sistema que no valida su sufrimiento, lo que en última instancia obstaculiza su capacidad para recibir la atención adecuada.

El estudio también revela que algunos pacientes evitan por completo la atención médica, incluso para afecciones no relacionadas, debido a experiencias previas de invalidación. Como ejemplo, Bontempo menciona a una paciente que se negó a buscar atención médica por cualquier motivo, incluso si no estaba relacionado con su endometriosis, debido a encuentros negativos anteriores con proveedores de atención médica. Esta evitación de la atención es una consecuencia grave, que puede conducir a enfermedades no tratadas y al empeoramiento de los resultados de salud.

Curiosamente, el estudio señala que los encuentros en los que un diagnóstico claro es esquivo son cada vez más comunes en los entornos médicos. Esta tendencia se ve impulsada por el aumento de afecciones como el COVID prolongado y el síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS), que a menudo presentan síntomas complejos y variados. Este aumento de la incertidumbre diagnóstica destaca la necesidad de que los proveedores de atención médica estén equipados con las habilidades y los recursos para navegar eficazmente en estos casos desafiantes.

Los investigadores atribuyen la prevalencia de la invalidación de los síntomas, en parte, a las limitaciones de la formación médica actual. Argumentan que los flujos de trabajo médicos, a menudo impulsados por algoritmos, dejan poco espacio para la comprensión matizada y la escucha cuidadosa requeridas para abordar casos complejos que no encajan perfectamente en los protocolos de diagnóstico estándar o los códigos de seguro. Esto sugiere un problema sistémico dentro del campo médico que debe abordarse para mejorar la atención al paciente.

Para abordar este problema, el estudio ofrece orientación a los proveedores de atención médica que se enfrentan a la incertidumbre diagnóstica. Bontempo recomienda que los médicos validen las experiencias de los pacientes, independientemente de si pueden proporcionar un diagnóstico definitivo. Esto implica reconocer la angustia del paciente y comunicar la incertidumbre con honestidad, en lugar de ofrecer tranquilizaciones despectivas.

Específicamente, Bontempo aconseja no decirles a los pacientes que sus síntomas “probablemente no sean nada grave”. En cambio, sugiere que los pacientes aprecien que los médicos comuniquen su incertidumbre y admitan que no saben algo. Este enfoque fomenta la confianza y permite un enfoque más colaborativo para el diagnóstico y el tratamiento.

En última instancia, los investigadores esperan que sus hallazgos conduzcan a intervenciones que prevengan la invalidación de los síntomas y mejoren los resultados de salud tanto psicológicos como físicos para los pacientes. Esto destaca el potencial de cambio positivo dentro del sistema de atención médica.

Finalmente, el estudio ofrece sugerencias para los pacientes que experimentan invalidación de síntomas. Si bien reconoce los desafíos, Bontempo sugiere que la autodefensa puede ser útil. Esto incluye investigar a los médicos en línea y llevar a una persona de apoyo, como un compañero, amigo o hijo adulto, a las citas para validar las experiencias del paciente. Esto enfatiza la importancia del empoderamiento del paciente para navegar por un sistema de atención médica que no siempre puede responder a sus necesidades.

Descartar los síntomas de los pacientes (“invalidación de síntomas” o “gaslighting médico”) causa daño psicológico significativo, incluyendo duda de sí mismo, ansiedad y evitación de la atención médica, a menudo retrasando diagnósticos y empeorando las condiciones. La formación médica debe adaptarse a la creciente incertidumbre diagnóstica, y los médicos deben validar las experiencias de los pacientes incluso sin un diagnóstico claro, reconociendo sus limitaciones. Para los pacientes, la autodefensa y la búsqueda de apoyo son cruciales, pero el cambio sistémico en la atención médica es vital para que los pacientes se sientan escuchados y validados. La exploración de recursos de defensa del paciente y programas de formación clínica centrados en la comunicación empática podría empoderar tanto a los pacientes como a los proveedores.

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) es un grupo heterogéneo de cánceres que representan una importante carga para la salud pública. Entre las alteraciones genéticas implicadas en la patogénesis del HNSCC, las mutaciones dentro del gen de la proteína tumoral p53 (TP53) destacan como contribuyentes fundamentales a la tumorigenesis y la progresión de la enfermedad. Este estudio tiene como objetivo evaluar el impacto de las mutaciones de sentido erróneo en el HNSCC asociado a TP53.

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) representa un desafío significativo para la salud global, con resultados de tratamiento inciertos a pesar de los avances en las terapias. Esto resalta la necesidad crítica de comprender los mecanismos moleculares que impulsan el HNSCC, particularmente el papel del gen supresor de tumores TP53. El estudio se centra en el impacto de las mutaciones de TP53 en el HNSCC, con el objetivo de proporcionar nuevas perspectivas para estrategias diagnósticas y terapéuticas.

El estudio utilizó un enfoque integral, incorporando datos genómicos de The Cancer Genome Atlas (TCGA) y empleando diversas herramientas bioinformáticas para analizar el impacto de las mutaciones de TP53. Los datos se obtuvieron del Genomic Data Commons Data Portal y de tres estudios de HNSCC de cBioPortal (TCGA Firehose Legacy, TCGA Nature 2015 y TCGA Pan Cancer Atlas), que abarcan un número sustancial de muestras. Este enfoque multifacético permitió una investigación detallada de los efectos de las mutaciones de TP53 en la estructura, función y expresión de miRNA de las proteínas.

El análisis de los datos del TCGA reveló una alta prevalencia de mutaciones de TP53 en el HNSCC. De 1332 muestras, 932 (70%) exhibieron mutaciones de TP53. Estas mutaciones se asociaron significativamente tanto con la presencia de HNSCC (P = 0.0349) como con una menor supervivencia libre de progresión (P = 0.0102). Esto subraya el papel crucial de las mutaciones de TP53 tanto en el desarrollo como en la progresión del HNSCC, lo que lo convierte en un posible objetivo para el diagnóstico y las estrategias de tratamiento personalizado.

Una investigación adicional sobre la relación entre las mutaciones de TP53 y la expresión de miRNA arrojó hallazgos significativos. Si bien la expresión de TP53 mutante aumentó en el HNSCC, no impactó significativamente en la supervivencia del paciente. Sin embargo, la expresión de hsa-mir-133b se redujo significativamente tanto en los grupos mutantes como en los no mutantes, y esta disminución se asoció con una peor supervivencia (P = 0.017). Esto identifica a hsa-mir-133b como un posible biomarcador para monitorear la progresión del HNSCC. En contraste, hsa-mir-183 y hsa-mir-145 mostraron correlaciones menos significativas con la supervivencia.

Para comprender las consecuencias funcionales de las mutaciones de TP53, el estudio analizó las mutaciones de cambio de sentido utilizando diversas herramientas bioinformáticas. Se identificaron y analizaron un total de 118 mutaciones de cambio de sentido utilizando PhD-SNP, PANTHER y SNPs&GO. Este análisis reveló que se predijo que 90 mutaciones causaban enfermedades. El análisis onogénico posterior utilizando CScape identificó 13 mutaciones con propiedades oncogénicas, con seis mutaciones (R273C, G105C, G266E, Q136H/P, R280G) clasificadas como mutaciones impulsoras. Se sabe que estas mutaciones impulsoras confieren una ventaja de crecimiento selectiva a las células cancerosas, lo que destaca su papel crítico en la tumorigénesis.

Un análisis adicional de los efectos fenotípicos de las mutaciones, utilizando variantes de codificación, cáncer, reveló que R273C, G105C, G266E, Q136P, Q136H y R280G se clasificaron como mutaciones causantes de cáncer. Esta clasificación destaca sus contribuciones a los procesos oncogénicos, lo que podría interrumpir la función normal de las proteínas y conducir a una proliferación celular incontrolada y la evasión de la apoptosis.

El estudio también investigó el impacto de estas mutaciones en la estabilidad de las proteínas. Utilizando I-MUTANT 2.0, MUpro y CUPSAT, el análisis reveló que las seis mutaciones (R273C, G105C, G266E, Q136P, Q136H y R280G) disminuyeron la estabilidad de las proteínas. La estabilidad reducida de las proteínas podría conducir al plegamiento incorrecto o la degradación de la proteína TP53, lo que afectaría su papel en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, lo que puede facilitar los procesos oncogénicos.

El análisis de conservación evolutiva, realizado utilizando el servidor web ConSurf, indicó que las mutaciones R273C, Q136H, Q136P, G105C, G266E y R280G son residuos funcionales que son altamente conservados y expuestos. Esto sugiere que estas mutaciones son críticas para la estructura y función de la proteína TP53, y las alteraciones podrían interrumpir los procesos biológicos esenciales.

Se observó la distribución de estas seis mutaciones (R273C, G105C, G266E, Q136P, Q136H y R280G) dentro del dominio P53 (aminoácidos 95–289) de la proteína TP53. Este dominio es crucial para la unión al ADN, y la presencia de estas mutaciones en esta región subraya su potencial para interrumpir la actividad de unión al ADN de la proteína, lo que afecta su capacidad para regular los genes cruciales para el control del ciclo celular y la apoptosis.

El análisis de modificación postraduccional (PTM) reveló que R280G y R273C se ubicaron en el sitio de metilación, lo que indica que estas mutaciones pueden interrumpir los procesos de metilación. El análisis también mostró que la mutación G105C está muy cerca de S106, y la mutación G266E está cerca de S269. La metilación es esencial para regular la función y las interacciones de las proteínas, y las mutaciones en estos sitios podrían afectar estas funciones reguladoras.

El estudio también predijo la región de bolsillo de la proteína utilizando la herramienta CASTp. El análisis reveló que R273C, Q136H/P y R280G se situaron dentro de la región de bolsillo de la proteína. Las mutaciones en la región de bolsillo pueden reducir la afinidad y especificidad de unión, lo que afecta la capacidad de TP53 para regular los genes involucrados en el control del ciclo celular y la apoptosis.

El impacto de las seis mutaciones en la estructura secundaria de TP53 se evaluó utilizando el servidor SOPMA. Los resultados demostraron que las mutaciones alteraron la estructura secundaria, incluida la hélice alfa, la hebra extendida, el giro y la bobina. Los cambios en estos elementos estructurales pueden afectar la estabilidad y la funcionalidad de la proteína TP53. Entre estas mutaciones, G105C y R280G tuvieron un mayor impacto en estos cambios estructurales.

El servidor Project HOPE se utilizó para determinar los efectos estructurales de las mutaciones. El análisis indicó que las mutaciones R273C, G105C, G266E, Q136P, Q136H y R280G mostraron diferencias en tamaño, hidrofobicidad y carga en comparación con el tipo salvaje. Además, estas mutaciones afectan los enlaces de hidrógeno y los puentes salinos formados por el tipo salvaje. Estas mutaciones se identificaron dentro del dominio y la región conservada, e impactan la estructura y función de la proteína.

El análisis de enlaces H y colisiones utilizando UCSF Chimera reveló diferencias en el número de enlaces de hidrógeno en la estructura mutante en todas las mutaciones. Las alteraciones en los enlaces de hidrógeno y la integridad estructural podrían afectar significativamente las funciones supresoras de tumores de TP53. Las mutaciones G105C, G266E y Q136H mostraron una prevalencia de colisiones, lo que indica una posible impedancia estérica, lo que podría comprometer aún más la capacidad de la proteína para unirse a sus objetivos de manera efectiva.

Los estudios de acoplamiento, realizados utilizando los servidores AutoDock y HDock, mostraron que las mutaciones, incluidas las que afectan a los residuos que no interactúan directamente con el ADN, disminuyeron los valores de puntuación de unión. Esta reducción en los valores de puntuación de unión indica un impacto negativo en la afinidad de unión de la proteína TP53, lo que podría afectar sus funciones supresoras de tumores.

Se realizaron simulaciones de dinámica molecular (MD) para investigar el comportamiento dinámico y las interacciones unidas al sustrato de las proteínas. Las simulaciones revelaron que el Apo-TP53 exhibió el valor RMSD promedio más alto, lo que sugiere que, en ausencia del sustrato de ADN, la proteína TP53 no puede mantener su forma dimérica. Los valores RMSD promedio para los mutantes de TP53 fueron más bajos que el Apo-TP53, lo que sugiere una posible desestabilización de las estructuras del complejo proteína-ADN. El análisis RMSF mostró que cada mutación afecta los valores RMSF promedio de manera diferente, con G105C y Q136H causando una ligera disminución, mientras que R280G conduce a un aumento significativo en RMSF. El análisis de enlaces de hidrógeno demostró una disminución en la tasa de formación de enlaces de hidrógeno en los mutantes de TP53, lo que indica una interacción más floja entre el TP53 mutado y el sustrato de ADN. El análisis SASA indicó que la unión del ADN al TP53 de tipo salvaje disminuyó el valor SASA de la proteína. Por el contrario, la mutación en la proteína TP53 disminuye aún más el valor SASA. El análisis del radio de giro (Rg) mostró que las mutaciones de TP53 (excepto R280G) disminuyen la compacidad del complejo proteína-sustrato en comparación con el TP53 de tipo salvaje. En general, el análisis de dinámica molecular indica que las mutaciones de TP53 confieren una ganancia de función.

Este estudio revela que las mutaciones en TP53 impactan significativamente el desarrollo y la progresión del CHNC, con hsa-mir-133b emergiendo como un biomarcador prometedor. La identificación de nuevas mutaciones como G105C y Q136H/P, y la detallada ubicación precisa de R280G y R273C en sitios clave, abre nuevas vías para el diagnóstico y las terapias dirigidas. Una mayor investigación de estos mecanismos tiene el potencial de revolucionar las estrategias de tratamiento del cáncer.